Tres años después de su primera aparición, el SARS-CoV-2 sigue estando entre los virus respiratorios más problemáticos y la pandemia de COVID-19 aún no está bajo control a nivel mundial [1]. Se ha demostrado una clara asociación entre la inflamación desregulada y los resultados clínicos adversos en COVID-19 desde el comienzo de la pandemia con la llamada “tormenta de citoquinas” defendida como el mecanismo patogénico clave en la enfermedad grave. [2, 3]. La comunidad científica teorizó el uso de agentes inmunomoduladores para controlar este proceso y, entre ellos, los corticoides sistémicos han sido ampliamente utilizados durante la pandemia desde su primera evidencia en la reducción de la mortalidad en junio de 2020 [4]. Las pautas internacionales informan unánimemente recomendaciones de moderadas a fuertes a favor de los corticosteroides para pacientes hospitalizados con COVID-19 con insuficiencia respiratoria aguda (IRA) basadas en evidencia de calidad moderada a alta [5–9]. Los corticosteroides no se recomiendan para pacientes que no requieren oxígeno suplementario o para pacientes ambulatorios debido a la ausencia de beneficios en los ensayos clínicos. [5–9]. El régimen estándar recomendado por las guías es dexametasona oral o intravenosa 6 mg una vez al día durante 7 a 10 días. Sin embargo, la última actualización de las guías NICE del Reino Unido y NIH de EE. UU. proporcionó algunas alternativas a la dexametasona, como prednisolona 40 mg una vez al día, metilprednisolona 32 mg·día−1 e hidrocortisona 150–160 mg·día−1 [7, 8]. Estas dosis se han calculado en función de la potencia esteroide equivalente, ya que la dexametasona tiene un efecto antiinflamatorio 6,25 veces mayor que la prednisolona, 5 veces superior a la metilprednisolona y 25 veces más potente que la hidrocortisona [10]. Además, las últimas pautas desarrolladas por la Sociedad Respiratoria Europea (ERS) y la OMS identificaron la necesidad de evaluar mejor los corticosteroides óptimos para usar en COVID-19 en términos de formulación, dosis, tiempo y esquema de administración. [5, 6].
La elección de dexametasona 6 mg una vez al día proviene del estudio RECOVERY, que fue el primero publicado y el ensayo más grande que probó la eficacia de los corticosteroides en COVID-19 [4]. Desde la publicación de los resultados preliminares en junio de 2020, el régimen de dexametasona de 6 mg se convirtió en el tratamiento estándar. La razón por la que los investigadores de RECOVERY eligieron inicialmente esta molécula, dosis y protocolo de administración aún no está clara, y la comunidad clínica reconoce la importancia de un enfoque personalizado para el paciente cuando se usan corticosteroides sistémicos, también en otras enfermedades respiratorias. [11]. En un ensayo publicado recientemente en pacientes hospitalizados con exacerbaciones graves de la EPOC, se encontró una menor tasa de fracaso del tratamiento en pacientes con una dosis personalizada de esteroides sistémicos en comparación con aquellos tratados con un enfoque de dosis fija. [11]. Esta experiencia destacó varios factores capaces de predecir la mejor dosis de esteroides, incluidos el peso corporal, el uso previo de corticosteroides, las alteraciones del intercambio de gases, los marcadores inflamatorios y la carga sintomática. [11].
Las tres características de los regímenes de esteroides que afectan los resultados clínicos son el tipo de molécula, la dosis y el protocolo de administración. La primera pregunta sobre la COVID-19 es si las diferentes dosis de dexametasona son superiores a la dosis estándar de 6 mg. Varios estudios realizados durante los últimos meses abordaron este tema [12–16]. Entre ellos, el más grande fue el ensayo COVID STEROID 2 que no mostró diferencias en los días de vida sin soporte vital si se administraban 12 mg de dexametasona. versus se usaron 6mg [12]. Taboada et al. detectó una reducción en el empeoramiento clínico dentro de los 11 días usando dexametasona 20 mg versus la dosis estándar de 6 mg sin mejoría en la mortalidad a los 28 días [13]. Además, dos ensayos realizados por Maskin y Wu no demostraron ningún beneficio de dosis más altas de dexametasona en criterios de valoración duros, incluida la mortalidad. [14, 15]. Además, el ensayo COVIDISCUS comparó dexametasona 20 mg con el estándar de atención, pero problemas metodológicos graves, como una modificación del protocolo después de la publicación de los datos de RECUPERACIÓN con un reemplazo de dexametasona 6 mg en lugar de placebo en el grupo de control, limitan la interpretación. de los resultados [16]. Finalmente, otro estudio importante del grupo RECUPERACIÓN (aún no publicado y no revisado por pares al momento de escribir este artículo) muestra un aumento en la mortalidad a los 28 días usando dosis más altas de dexametasona. versus 6 mg de dexametasona en pacientes hospitalizados con COVID-19 que requieren oxígeno o con saturaciones de oxígeno <92 % con aire ambiente [17]. La segunda pregunta es si otras moléculas de esteroides podrían ser mejores que la dexametasona. Desde una perspectiva farmacológica, diferentes moléculas de esteroides tienen diversas propiedades, como potencia o afinidad relativa por los receptores de mineralocorticoides o glucocorticoides. Las diferencias en las moléculas y las dosis pueden ser responsables de la diversa eficacia clínica en varios entornos, ya que influyen de manera crítica en la actividad del receptor de glucocorticoides. Se ha destacado una mayor proporción de efectos genómicos cuando se usan dosis bajas de esteroides, mientras que una cantidad cada vez mayor de efectos no genómicos generalmente se asocia con dosis más altas. [18]. En particular, el uso de la misma molécula de esteroide para cada paciente es la antítesis de la definición de “medicina de precisión” y la comunidad científica recibe con placer cada estudio adicional que explora la eficacia de otros corticosteroides. Hasta el momento, los resultados de los estudios que comparan diferentes dosis de metilprednisolona con dexametasona 6 mg en COVID-19 no son concluyentes [19–22].
En este número de la DiarioSaltón et al. informe sobre el último estudio relacionado con esta última pregunta [23]. En un ECA multicéntrico bien construido, los autores compararon dexametasona 6 mg versus infusión lenta de 80 mg de metilprednisolona, por lo que se probó una molécula de esteroide diferente y una dosis más alta en un solo ensayo. La hipótesis del ensayo se basó en datos publicados anteriormente sobre SDRA y en un estudio observacional multicéntrico en pacientes graves con COVID-19 que mostró una reducción en la mortalidad y los días de ventilación mecánica cuando se utilizó una infusión lenta de metilprednisolona. [24, 25]. Por otro lado, los mismos autores no encontraron una reducción en la mortalidad a los 60 días en pacientes no COVID-19 con neumonía adquirida en la comunidad grave cuando se utilizó la infusión lenta de metilprednisolona frente a placebo. [26]. En el estudio publicado en este número, los autores incluyeron pacientes hipoxémicos que requerían oxígeno, oxígeno nasal de alto flujo o presión positiva continua en las vías respiratorias, pero no incluyeron pacientes que requerían ventilación mecánica. El estudio inscribió a 690 pacientes de los cuales 677 recibieron tratamiento (337 recibieron metilprednisolona en infusión lenta y 340 recibieron 6 mg de dexametasona) y no detectó diferencias entre los dos grupos en el resultado primario, es decir mortalidad a los 28 días, tanto en el Intención de tratar (ITT) (12,1% versus 10,4%, P: 0,49) y el por protocolo análisis (5,6% versus 7,1%, P: 0,38). Tampoco se detectaron diferencias estadísticamente significativas en el análisis ITT en la mayoría de los resultados secundarios, a saber, días sin ventilación mecánica, días sin ventilación mecánica invasiva, derivación a la unidad de cuidados intensivos (UCI), necesidad de traqueotomía, mejora de la PaO2relación /FiO2 en los días 3, 7, 14 y cambios en la puntuación de progresión clínica de la OMS. Los pacientes tratados con metilprednisolona solo mostraron una proteína C reactiva sérica significativamente más baja en los días 7 y 14 y una duración de la hospitalización ligeramente más larga, especialmente en la enfermedad menos grave. Aunque el ensayo no logró alcanzar el criterio principal de valoración, a diferencia de los resultados de RECOVERY, no demostró un aumento de la mortalidad ni de los eventos adversos en los pacientes tratados con dosis más altas de corticosteroides, en este caso metilprednisolona, en comparación con los que recibieron dexametasona. El estudio se llevó a cabo de forma rigurosa, aunque entre el 15 y el 20 % de los pacientes no se adhirieron al protocolo. Aplaudimos este gran esfuerzo de una gran red de investigadores hacia la identificación de regímenes alternativos de esteroides para pacientes con COVID-19. Sin embargo, la pregunta sobre qué régimen de corticosteroides debe usarse en pacientes con COVID-19 aún no está resuelta.
Con el fin de posicionar mejor los resultados de Salton dentro de la literatura ya publicada, realizamos una revisión sistemática de ECA que compararon el régimen de dexametasona 6 mg con cualquier otro régimen de corticosteroides sistémicos (incluyendo dexametasona a diferentes dosis) en pacientes hospitalizados con insuficiencia respiratoria aguda (IRA) debido a a COVID-19 con mortalidad a los 28 días como resultado primario. Analizamos los estudios revisados por pares publicados disponibles en PubMed hasta el 1 de noviembre de 2022, utilizando los mismos términos de búsqueda para “COVID”, “ECA” y “Corticosteroides” que se han utilizado para las pautas de vida de la ERS. [27]. Los estudios se consideraron elegibles para su inclusión si eran ensayos clínicos según la definición del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, usaban aleatorización, estaban publicados en inglés, incluían pacientes hospitalizados con IRA por COVID-19, mortalidad informada el día 28 desde el ingreso hospitalario y probado cualquier régimen de corticosteroides sistémicos contra el régimen de dexametasona 6 mg [28]. Los datos se extrajeron, tabularon e ingresaron en el software Review Manager 5 versión 5.3 para el metanálisis. Los datos de la población ITT se usaron para cada ensayo y el efecto aleatorio se usó para el análisis, según la heterogeneidad esperada entre los diferentes regímenes de tratamiento y la intención de generalizar los resultados. Finalmente, se ha realizado un análisis secundario de subgrupos definidos por la molécula de esteroide.
De los 3468 artículos extraídos, 1867 fueron excluidos por no ser estudios originales, 1442 fueron rechazados porque eran estudios preclínicos, observacionales o cuasiexperimentales y 3 no fueron considerados porque no tenían resumen ni texto disponible en línea. De los 156 ECA restantes, 44 no coincidían con la población definida, 98 no evaluaban el régimen de 6 mg de dexametasona frente a otro protocolo de corticosteroides y 3 no informaron datos de mortalidad a los 28 días. Después de la eliminación de 3 duplicados y la exclusión del ensayo COVIDISCUS por las razones mencionadas anteriormente, 7 estudios se consideraron elegibles para el análisis final y se reanudan en tabla 1 [12–15, 20, 22, 23]. Todo el estudio tuvo un diseño basado en la superioridad. Aunque no se demostró una diferencia estadísticamente significativa en la mortalidad, los diagramas de bosque que se muestran en Figura 1 reveló una interesante tendencia hacia la superioridad de los regímenes diferentes al estándar. El análisis de subgrupos muestra la consistencia de los resultados al comparar metilprednisolona frente a dexametasona, sin que se aprecien diferencias significativas en la alta versus comparación de dosis estándar de dexametasona. La heterogeneidad expresada a través del I2 las estadísticas estuvieron ausentes o fueron bajas en todos los análisis realizados.
Principales características de los estudios elegibles para el metanálisis, incluido el número total de pacientes que se sometieron a aleatorización, criterios de inclusión/exclusión e intervención y comparación detalladas
Diagramas de bosque que muestran: A) Efectos de otros regímenes de esteroides (incluidas dosis más altas de dexametasona) sobre dexametasona 6 mg en la mortalidad a los 28 días en pacientes hospitalizados con IRA debido a COVID-19; B) Efectos de los regímenes de metilprednisolona frente a dexametasona 6 mg sobre la mortalidad a 28 días en pacientes hospitalizados con IRA por COVID-19; C) Efectos de dosis superiores de dexametasona frente a dexametasona 6 mg sobre la mortalidad a 28 días en pacientes hospitalizados con IRA por COVID-19.
La evidencia disponible no respalda el uso de un régimen de esteroides sobre dexametasona 6 mg y se necesita más investigación sobre este tema con los siguientes advertencia. En primer lugar, las vacunas anti-SARS-CoV-2 modificaron la población afectada por el COVID-19, con menos…
