Resumen
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad compleja y progresiva caracterizada por presión de la arteria pulmonar elevada y remodelación vascular. Estudios recientes han subrayado el papel fundamental de la desregulación metabólica y las modificaciones epigenéticas en la patogénesis de la HAP. El lactato, un subproducto de la glucólisis, ahora se reconoce como una molécula clave que une el metabolismo celular con la regulación de la actividad. Los hallazgos recientes indican que, además de la actividad glucolítica alterada y desreguladas. La homeostasis y la lactilación de lactato, una nueva modificación epigenética, también juegan un papel importante en el desarrollo de la HAP. Esta revisión sintetiza el conocimiento actual sobre la relación entre la actividad glucolítica alterada y la HAP, con un enfoque particular en los efectos acumulativos del lactato en las células vasculares pulmonares. Además, la lactilación, una modificación epigenética emergente, se discute en el contexto de la HAP. Al dilucidar la interacción compleja entre el metabolismo de lactato y la lactilación en la HAP, esta revisión tiene como objetivo proporcionar información sobre posibles objetivos terapéuticos. Comprender estas vías metabólicas puede conducir a estrategias innovadoras para manejar la HAP y mejorar los resultados de los pacientes. La investigación futura debería centrarse en los mecanismos subyacentes a través de los cuales la lactilación influye en la fisiopatología de la HAP, ayudando así en el desarrollo de intervenciones específicas.
Fondo
La hipertensión pulmonar (pH) abarca un grupo de trastornos multifactoriales caracterizados por una presión arterial pulmonar media que excede los 20 mmHg en reposo, medido por el cateterismo cardíaco derecho (1, 2). Actualmente, el pH se clasifica en cinco categorías basadas en sus mecanismos fisiopatológicos y características clínicas subyacentes. Este artículo se centra específicamente en la hipertensión arterial pulmonar (HAP), el subtipo de pH más ampliamente estudiado. Las estimaciones actuales indican que el pH afecta a aproximadamente el 1% de la población global, y la prevalencia aumenta al 10% entre las personas de 65 años o más (3). La HAP es una condición potencialmente mortal caracterizada por una presión arterial pulmonar elevada debido al aumento de la resistencia vascular pulmonar, lo que puede conducir a la insuficiencia cardíaca y la mortalidad derecha (1, 4, 5). La PAH representa un desafío de salud global significativo, que afecta a las personas en todos los grupos de edad. Desde que los Institutos Nacionales de Salud establecieron registros de HAP a principios de la década de 1980, se han realizado avances significativos en el diagnóstico y el tratamiento de la HAP. Actualmente, el tratamiento de la HAP se enfoca principalmente en abordar la disfunción de las células endoteliales arteriales pulmonares (PAEC) y aliviar la constricción vascular (6). Es de destacar que Sotatercept, una proteína de fusión recientemente aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, se dirige a las activinas y a los factores de diferenciación de crecimiento involucrados en el desarrollo de la HAP. Sus mecanismos principales incluyen la inhibición de la señalización patológica de TGF-β, la supresión de la proliferación celular, la promoción de la apoptosis y la atenuación de las respuestas inflamatorias, revirtiendo así la remodelación vascular (7). El lactato es una molécula crucial en la regulación del metabolismo y la actividad celular. La investigación indica que el lactato sirve no solo como un intermedio metabólico sino también como una molécula de señalización, que juega un papel activo en el desarrollo de varias enfermedades cardiovasculares. La lactilación, una modificación epigenética emergente, ha atraído una atención cada vez mayor en los últimos años. Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que el metabolismo celular anormal y la desregulación epigenética contribuyen a la progresión de la HAP, con modificaciones de histonas postraduccionales inducidas por lactato que juegan un papel crítico en estos cambios ((8,9,10).
Este artículo revisa principalmente los mecanismos clave subyacentes a la HAP y sus procesos asociados de lactilación. Resume los últimos avances en la glucólisis, el metabolismo de lactato y los fenómenos de lactilación en enfermedades cardiovasculares como la HAP, proporcionando nuevas ideas para comprender la enfermedad y guiar futuras direcciones de investigación y posibles objetivos terapéuticos.
Hendidura
Clasificación
El pH se clasificó históricamente en dos categorías: (1) hipertensión pulmonar primaria y (2) hipertensión pulmonar secundaria. Sin embargo, desde el Simposio del Segundo Mundo sobre el pH en 1998, el pH se ha clasificado oficialmente en cinco categorías basadas en fisiopatología y características clínicas: (1) HAP, (2) PH asociado con enfermedad cardíaca izquierda, (3) pH asociado con enfermedades pulmonares y/o hipoxia, (4) pH debido a obstrucciones pulmonares y obstrucciones pulmonares y (5) con noclar y//o/o hipoxia (figura (Fig. 1) (1). Entre estos, HAP es el subtipo más reconocido y ampliamente investigado, que sirve como el foco principal de esta revisión. La HAP se puede clasificar aún más en tipos congénitos y adquiridos en función de sus causas subyacentes. La HAP congénita incluye idiopática, HAP heredable y HAP asociada con enfermedad cardíaca congénita (CHD). La PAH adquirida abarca la HAP inducida por fármacos o toxinas, HAP relacionada con la enfermedad del tejido conectivo o la hipertensión portal, y el PAH asociado con esquistosomiasis o infección por VIH ((1,2,3).
Fig. 1Resumimos la clasificación de pH. (VIH, virus de inmunodeficiencia humana; PVOD, enfermedad veno-oclusiva pulmonar; PCH, hemangiomatosis capilar pulmonar; HFPEF, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada; HFREF, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida; HFMRF, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección de rango medio). Creado con biorrender.com
Imagen de tamaño completoEpidemiología
Epidemiología de la HAP congénita
Los estudios relevantes indican que la prevalencia de la HAP en los últimos años es de aproximadamente 25 casos por millón de personas, mientras que la tasa de incidencia es de aproximadamente 5 casos por millón de personas (Fig. 2) (11, 12). Humbert et al. Hipertensión arterial pulmonar idiopática identificada (IPAH) como el subtipo más común. Entre los 674 pacientes con HAP incluidos en su estudio, 264 casos fueron clasificados como IPAH, lo que representa alrededor del 40% de todos los casos, con HAP heredable que representa solo el 4% (13). CHD representa casi un tercio de todas las principales anomalías congénitas. Es una de las anomalías congénitas más frecuentes, que afecta aproximadamente a 8 de cada 1,000 nacimientos vivos en todo el mundo, aunque la incidencia varía según la región y el tiempo (14). Con los avances en técnicas de diagnóstico médico y niveles de tratamiento, las tasas de supervivencia para pacientes con CHD han mejorado. Actualmente, la prevalencia de CHD entre los adultos se estima en 0.5 por 1000, con el 4-6% de estos pacientes que probablemente desarrollan HAP (15, 16). Según estos datos, la incidencia global de HAP causada por CHD se estima en 25 casos por millón de personas, una cifra corroborada por los hallazgos de Maron et al. (11, 17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27).
Fig. 2
Descripción general epidemiológica del pH, incluidas las formas congénitas y adquiridas. La HAP congénita incluye principalmente subtipos idiopáticos y heredables, siendo CHD una causa significativa. La HAP adquirida se asocia con afecciones como la enfermedad del tejido conectivo, la hipertensión portal e infección por VIH, así como casos inducidos por fármacos. La figura también destaca los casos de PAH vinculados a medicamentos específicos (p. Ej., Benfluorex y dasatinib) y enfermedades (p. Ej., Schistosomiasis e infección por VIH). Además, se resumen las características epidemiológicas del pH asociadas con la enfermedad cardíaca izquierda, la enfermedad pulmonar, las obstrucciones de la arteria pulmonar y los mecanismos multifactoriales (17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27). Creado con biorrender.com
Imagen de tamaño completoEpidemiología de la HAP adquirida
Varios medicamentos y toxinas se han identificado como factores de riesgo para la HAP y ahora están incluidos en el sistema de clasificación actual. Por ejemplo, Benfluorex, que fue aprobado en Europa en 1976 para la disminución de los lípidos y el tratamiento con diabetes, se ha relacionado con los casos de HAP. Entre 1999 y 2011, la red de HAP francés registró 85 casos de HAP asociados con la exposición a Benfluorex (28). Del mismo modo, Montani et al. informó que más de 13 de 2900 pacientes tratados con dasatinib para la leucemia mieloide crónica desarrollaron HAP, con una incidencia estimada de al menos 0.45% para la HAP inducida por dasatinib (29). Humbert et al. señaló que la enfermedad del tejido conectivo, la hipertensión portal y la HAP relacionada con el VIH representaron el 15.3%, el 10.4%y el 6.2%de todos los casos de HAP, respectivamente (13). En muchas regiones, incluidas Europa y América del Norte, la esclerosis sistémica es la causa más común de la HAP relacionada con la enfermedad del tejido conectivo, mientras que el lupus eritematoso sistémico es más frecuente en el sudeste asiático. Esta variación regional puede reflejar diferencias en los patrones de enfermedades en todo el mundo (30,31,32). Los estudios epidemiológicos indican que más de 200 millones de personas en todo el mundo están infectadas con esquistosomiasis, una enfermedad parasitaria. Un estudio brasileño informó que la incidencia de HAP entre pacientes con esquistosomiasis hepatosplénica fue del 4,6% (33, 34). Aunque la infección por VIH no es una causa común de HAP, los estudios de Suiza y Francia han informado una incidencia de HAP que varía del 0 al 5% entre las personas VIH positivas. Dado el número sustancial de personas que viven con el VIH en todo el mundo, el VIH podría surgir como una causa infecciosa significativa de HAP (35).
Mecanismo de HAP
El pH es una enfermedad que abarca diversas vías patológicas, y detalla los mecanismos específicos de cada subtipo cae más allá del alcance de esta revisión (tabla 1) (1, 17). Entre estos, PAH (Grupo 1 de la OMS) es el subtipo más reconocido y ampliamente investigado, lo que lo convierte en el foco principal de esta revisión. La remodelación vascular pulmonar es una característica común de todos los tipos de pH, que se manifiesta como cambios estructurales y funcionales en el sistema vascular distal de la circulación pulmonar, que afecta principalmente a las arteriolas pulmonares en la HAP ((36). La HAP es una enfermedad rara y grave caracterizada por una patología compleja que involucra múltiples procesos moleculares. Los factores que contribuyen a esto incluyen disfunción metabólica (4, 37), modificaciones epigenéticas (38), mutaciones genéticas (39, 40), ADN …
(Tagstotranslate) Hipertensión arterial pulmonar (T) Glucólisis (T) lactato (T) Lactilación (T) Modificaciones de traducción de proteínas (T) Sistema de neumología/respiratorio
