Al rastrear los datos de origen en respuesta a la solicitud de un lector de detalles del estudio, los autores del artículo mencionado anteriormente detectaron un problema con los datos fenotípicos de referencia disponibles para la comparación con los resultados de Deeplex Myc-TB presentados en la tabla 3. Esto involucró principalmente ( esperado) fenotipos susceptibles, para los que apenas se encontraron mutaciones discordantes mediante la prueba Deeplex, por lo que el problema pasó desapercibido en el informe original.
Después de la corrección, las especificidades y sensibilidades solo cambian ligeramente en comparación con los valores anteriores para la mayoría de los medicamentos involucrados. La sensibilidad y la especificidad generales, excluyendo las mutaciones no caracterizadas, son del 95,2 % y el 95,0 %, respectivamente (versus 95,3% y 97,4% anteriormente). La ligera disminución de la especificidad general se debe principalmente a la menor especificidad (68 %) de la etionamida. Es importante destacar que, en todos los casos discordantes con las predicciones de resistencia de Deeplex Myc-TB versus un fenotipo susceptible para este fármaco, conocidas mutaciones de resistencia a la etionamida (ethA indeles y comunes fabG1/inhA Se detectaron mutaciones, como C-15T, consulte la tabla S6), lo que respalda claramente los resultados fenotípicos de referencia defectuosos, que se sabe que son frecuentes especialmente para este fármaco. Al excluir la etionamida, la sensibilidad y la especificidad generales, excluyendo las mutaciones no caracterizadas, son del 95,4 % y del 97,1 %.
La tabla 3 del manuscrito ahora se ha corregido para abordar este problema, al igual que las tablas complementarias S6–S10.
Como reflejo adicional de estas enmiendas, las oraciones relacionadas en el resumen ahora dicen:
En 429 aislamientos, el ensayo predijo el 92,2 % de 2369 fenotipos de primera y segunda línea, con una sensibilidad del 95,2 % y una especificidad del 95,0 % (95,4 % y 97,1 %, respectivamente, al excluir la etionamida). 83 de 102 (81,4%) discrepancias residuales con resultados fenotípicos involucraron pirazinamida, etambutol y etionamida, y mutaciones de resistencia de bajo nivel a rifampicina o isoniazida, todas notoriamente propensas a la variabilidad de las pruebas fenotípicas. Solo dos de los 96 (2,1 %) fenotipos de resistencia no detectados por Deeplex Myc-TB tenían mutaciones conocidas asociadas a la resistencia mediante análisis WGS fuera de los objetivos de Deeplex Myc-TB.
Además, algunos datos en la sección de Resultados titulada “Predicción del fenotipo en aislamientos versus WGS y pruebas fenotípicas” se han actualizado; las oraciones correspondientes ahora dicen:
Las predicciones de susceptibilidad al fármaco Deepplex Myc-TB basadas en estas 2403 variantes se compararon con los resultados de pDST. En este conjunto, 268 aislamientos fueron fenotípicamente resistentes a al menos un fármaco, incluidos 156 MDR y seis aislamientos extremadamente resistentes, lo que resultó en 696 fenotipos resistentes y 1558 susceptibles. De estos 2254 fenotipos, Deeplex Myc-TB predijo 2080 (92,3 %) con una sensibilidad media del 95,2 % y una especificidad media del 95,0 % (tabla 3 y tabla complementaria S6). Los 174 fenotipos restantes (7,7 %) no pudieron predecirse debido a la presencia de mutaciones no caracterizadas en la base de datos de variantes. (…) La proporción de fenotipos resistentes predichos con precisión como resistentes por Deeplex Myc-TB fue >90 % (90,7 % para estreptomicina a 100 % para amikacina) para la mayoría de los medicamentos individuales, excepto para pirazinamida (85,7 %) y kanamicina (88,9 %, pero reflejando sólo nueve aislamientos) (tabla 3). (…) De los 630 fenotipos resistentes con predicciones Deeplex Myc-TB (es decir. no sin caracterizar), solo 30 (4,8 %) se predijeron como susceptibles debido a la ausencia de una mutación asociada a la resistencia en los objetivos de Deeplex Myc-TB. (…) Igualmente, fabulosoG1 L203L fue la única mutación asociada a la resistencia establecida (para un fenotipo resistente a la isoniazida) detectada por WGS fuera de los objetivos del ensayo en 66 fenotipos no caracterizados por Deeplex Myc-TB. De los 1450 fenotipos susceptibles con predicción, solo 72 (5,0%) se predijeron discordantemente como resistentes. Todos involucraron etambutol y EmbB mutaciones, etionamida y ethA indeles que causan cambios de marco (mecánicamente se espera que causen resistencia a la etionamida) [30]), o niveles bajos conocidos de isoniazida/etionamida (inhA S94A, ahpc G-48A, fabulosoG1 C-15T), rifampicina (rpoB L452P, H445N y D435Y) o estreptomicina (gidB A138V), mutaciones de resistencia, todas notoriamente asociadas con una mala reproducibilidad fenotípica (nota S4 en el material complementario) [3, 27, 31–33]. Al excluir la etionamida, que es especialmente propensa a tales errores de prueba fenotípica, la sensibilidad general de las predicciones del fenotipo Deeplex Myc-TB fue del 95,4 % y la especificidad general fue del 97,1 %, cuando no se consideraron las mutaciones no caracterizadas (tabla 3). (…). Al hacerlo para las predicciones de Deeplex Myc-TB, se podría mejorar aún más el rendimiento del diagnóstico, con proporciones de fenotipos no caracterizados reducidas a 0,5–2,6 % para rifampicina, etambutol y pirazinamida, a costa de una sola predicción incorrecta de un fenotipo susceptible para cada uno. de estos medicamentos (nota S5 en el material complementario y tabla complementaria S10).
- Copyright ©ERS 2022. Para derechos de reproducción y permisos contactar permisos{en}ersnet.org
