Cambios relacionados con la edad en los biomarcadores plasmáticos y su asociación con la mortalidad en COVID-19

Gráficamente abstracto

Resumen de los hallazgos del estudio. TNF-R1: receptor 1 del factor de necrosis tumoral; TREM-1: receptor desencadenante expresado en células mieloides 1. Figura parcialmente creada con BioRender.com.

Abstracto

Antecedentes La mortalidad inducida por la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) ocurre predominantemente en pacientes mayores. Varias terapias inmunomoduladoras parecen menos beneficiosas en estos pacientes. Se desconoce el sustrato biológico detrás de estas observaciones. El objetivo de este estudio fue obtener información sobre la asociación entre el envejecimiento, la respuesta del huésped y la mortalidad en pacientes con COVID-19.

Métodos Determinamos 43 biomarcadores que reflejan alteraciones en cuatro dominios fisiopatológicos: activación de coagulación y células endoteliales, inflamación y daño de órganos, y liberación de citocinas y quimiocinas. Utilizamos el análisis de mediación para asociar las alteraciones impulsadas por el envejecimiento en la respuesta del huésped con la mortalidad a los 30 días. Los biomarcadores asociados con el envejecimiento y la mortalidad se validaron en una unidad de cuidados intensivos y una cohorte externa.

Resultados Se estratificaron 464 pacientes de sala general con COVID-19 según décadas de edad. El aumento de la edad fue un factor de riesgo independiente para la mortalidad a los 30 días. El envejecimiento se asoció con alteraciones en cada uno de los dominios de respuesta del huésped, caracterizados por una mayor activación del endotelio y del sistema de coagulación y una mayor elevación de los marcadores de inflamación y daño orgánico, que fue independiente de un aumento de las comorbilidades relacionadas con la edad. El receptor soluble del factor de necrosis tumoral 1, el receptor desencadenante soluble expresado en las células mieloides 1 y la trombomodulina soluble mostraron la correlación más fuerte con el envejecimiento y explicaron parte del aumento de la mortalidad a los 30 días provocado por el envejecimiento (proporción mediada: 13,0 %, 12,9 % y 12,6 %, respectivamente).

Conclusiones El envejecimiento se asocia con una modificación fuerte y amplia de la respuesta del huésped a la COVID-19, y es probable que cambios inmunitarios específicos contribuyan a una mayor mortalidad en pacientes mayores. Estos resultados pueden proporcionar información sobre posibles objetivos inmunomoduladores específicos de la edad en COVID-19.

resumen tweeteable

En COVID-19, las alteraciones específicas relacionadas con el envejecimiento en la respuesta del huésped probablemente contribuyan al aumento de la mortalidad en pacientes mayores. Se proporciona evidencia de posibles objetivos inmunomoduladores específicos de la edad en cuatro dominios fisiopatológicos de COVID-19. https://bit.ly/3mIMt4l

Introducción

Desde el comienzo de la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), los datos epidemiológicos indican que la mortalidad relacionada con la COVID-19 aumenta considerablemente con la vejez [13]. En los Países Bajos, las personas de ≤50 años representan solo el 1 % de los casos de mortalidad por COVID-19, mientras que las personas de 70 años o más representan el 89 % de estas muertes [4]. Actualmente se desconoce el sustrato biológico detrás de este fuerte aumento. Las comorbilidades relacionadas con el envejecimiento median solo una fracción del aumento de la mortalidad [2, 5].

COVID-19 está asociado con concentraciones elevadas de marcadores de inflamación y citocinas, alteraciones de la coagulación y endoteliopatía [6, 7]. Múltiples ensayos controlados aleatorios (ECA) que intentaron mejorar estas alteraciones de la respuesta del huésped informaron mejores resultados clínicos [8]. Sin embargo, en los ECA más grandes, los dos pilares actuales del tratamiento para pacientes hospitalizados con COVID-19, a saber, dexametasona y tocilizumab, mostraron poco o ningún efecto beneficioso en los pacientes de mayor edad. [911]. En general, el envejecimiento se asocia con cambios en la inmunidad innata y adaptativa; en este contexto, “inflamación” se refiere a un estado de inflamación sostenida de bajo grado, mientras que “inmunosenescencia” se refiere a una disminución gradual en la capacidad de generar una respuesta inmune efectiva a nuevos antígenos [12]. Aunque el impacto del envejecimiento en el sistema inmunitario se ha implicado en la patogenia de la COVID-19 en pacientes de edad avanzada [13, 14], los estudios que analizan la influencia de la edad avanzada en las alteraciones de la respuesta del huésped en la COVID-19 son escasos. Estudios previos se centraron en los niveles de citoquinas en plasma en un número limitado de pacientes con diversas enfermedades graves, y mostraron una asociación del envejecimiento con una mayor respuesta inflamatoria [1518]. La influencia del envejecimiento en las respuestas endoteliales y de coagulación en COVID-19 aún no se ha evaluado. Explorar las diferencias impulsadas por la edad en estos dominios clave de respuesta del huésped y su asociación con la mortalidad impulsada por el envejecimiento en COVID-19 puede sentar las bases para identificar nuevos objetivos inmunomoduladores.

El objetivo principal de este estudio fue obtener información sobre la asociación entre la edad y las aberraciones en vías fisiopatológicas clave implicadas en COVID-19 en pacientes ingresados ​​en una sala de hospital general (es decir enfermo no crítico). Con este fin, determinamos 43 biomarcadores que reflejan alteraciones en la respuesta endotelial y de coagulación, inflamación y daño de órganos, y liberación de citocinas y quimiocinas. Nuestro objetivo secundario fue asociar las aberraciones de la respuesta del huésped detectadas en pacientes mayores con el aumento de la tasa de mortalidad a los 30 días en este grupo de edad.

Métodos

Diseño del estudio y población

Los datos se derivaron del estudio ELDER-BIOME (ClinicalTrials.gov: NCT02928367) y el Estudio del Biobanco COVID-19 del Centro Médico de la Universidad de Amsterdam (UMC) (AUMC 2020_065) (ver métodos complementarios para detalles). Ambos estudios fueron aprobados por el Comité de Ética de la UMC de Amsterdam. ELDER-BIOME es un estudio observacional prospectivo en Amsterdam UMC (ambas ubicaciones: Academic Medical Center (AMC) y Vrije Universiteit Medical Center (VUMC), Amsterdam, Países Bajos) y Flevo Hospital (Almere, Países Bajos) [7]. El estudio del biobanco COVID-19 de Amsterdam UMC se lleva a cabo tanto en AMC como en VUMC, según el cual la sangre sobrante de la atención clínica se procesa para el almacenamiento de plasma. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes o de sus representantes legales. Dentro del Estudio del Biobanco UMC de Ámsterdam, se implementó una opción adicional de consentimiento diferido utilizando un método de exclusión voluntaria para pacientes incapacitados. Se incluyeron pacientes mayores de 18 años con síntomas relacionados con COVID-19 y PCR positiva para el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) o sospecha de COVID-19 con un puntaje de tomografía computarizada CO-RADS ≥4 que refleja una sospecha alta (4) o muy alta (5) de compromiso pulmonar de COVID-19 [19]. La inclusión se realizó entre febrero de 2020 y septiembre de 2021. Se tomaron muestras de los pacientes dentro de las 48 h posteriores a la admisión en la sala general (o, en una cohorte separada, la admisión en la unidad de cuidados intensivos (UCI)). Los pacientes se dividieron de acuerdo con cuatro “ondas” (para más detalles, consulte métodos complementarios y [20]). Los datos de biomarcadores se validaron en una cohorte externa (para más detalles, véase métodos complementarios y [21]). Figura 1 muestra una descripción general de las cohortes de COVID-19. Además, también se obtuvieron datos de mortalidad de pacientes ingresados ​​en una sala general debido a neumonía adquirida en la comunidad causada por patógenos distintos al SARS-CoV-2 (para más detalles, consulte métodos complementarios y [7]).

FIGURA 1

Descripción general de las tres cohortes de COVID-19 en las que se midieron los biomarcadores plasmáticos. La cohorte de validación externa se derivó de un conjunto de datos disponible públicamente de pacientes con COVID-19 no intubados en quienes se midieron las proteínas plasmáticas mediante el ensayo de extensión de proximidad Olink [21]. Unidad de cuidados intensivos. Figura parcialmente creada con BioRender.com.

Ensayos

Se midieron 43 biomarcadores de respuesta del huésped en plasma anticoagulado con EDTA utilizando Luminex (R&D, Minneapolis, MN, EE. UU.) y el sistema Bio-Plex 200 (Bio-Rad, Hercules, CA, EE. UU.) métodos complementarios). Los biomarcadores se estratificaron en cuatro dominios fisiopatológicos (para más detalles, véase tabla complementaria S1). Los valores de referencia se obtuvieron de 10 controles ambulatorios no infecciosos sanos y 19 emparejados por edad y sexo (ClinicalTrials.gov: NCT02928367).

Estadísticas

Los pacientes se estratificaron según décadas de edad: <50, ≥50– <60, ≥60–<70 y ≥70 años. Este método fue elegido para facilitar la visualización y la interpretación clínica. Las diferencias en la supervivencia a los 30 días se visualizaron mediante curvas de Kaplan-Meier. Los datos de biomarcadores se transformaron logarítmicamente. Las diferencias generales entre las décadas de edad entre los biomarcadores dentro de un dominio de respuesta del huésped se visualizaron mediante un análisis de componentes principales (PCA), como se describió anteriormente [7]. Las diferencias en las puntuaciones del componente principal (PC) entre los grupos de edad se analizaron mediante ANOVA. La correlación de las puntuaciones de PC con el envejecimiento en una escala continua se determinó mediante la prueba de correlación de Spearman.

Las diferencias en los niveles de biomarcadores individuales entre décadas de edad se cuantificaron usando el tamaño del efecto g de Hedges y se visualizaron usando mapas de calor [22]. Además, en un análisis de regresión, la edad se modeló como una variable continua. La fuerza de la asociación se analizó mediante la correlación de Spearman. En un análisis separado, también se exploró la asociación de biomarcadores individuales con el envejecimiento al ingresar a la UCI.

Investigamos si las alteraciones impulsadas por la edad en las concentraciones de biomarcadores se asociaron con el aumento impulsado por la edad en las tasas de mortalidad a los 30 días mediante análisis de mediación. [5, 23]. Un biomarcador o puntaje de PC debía estar significativamente asociado tanto con el envejecimiento como con la mortalidad a los 30 días para ingresar al análisis de mediación (para suposiciones y detalles, consulte métodos complementarios) [24]. Los biomarcadores asociados con el envejecimiento y la mortalidad también se validaron externamente en una cohorte independiente de 196 pacientes hospitalizados con COVID-19 no intubados (para una descripción de la cohorte, consulte métodos complementarios) (Figura 1) [21]. Por último, realizamos un análisis de conglomerados en pacientes ≥ 70 años para evaluar la uniformidad de la respuesta de su huésped, utilizando el método de Ward. [25]. Además, investigamos si los efectos mediadores de los biomarcadores estaban influenciados por el fenotipo de respuesta del huésped del paciente.

Todos los modelos de regresión y mediación consistieron en un enfoque no ajustado y uno ajustado. Los modelos ajustados que evaluaron la asociación del envejecimiento con las concentraciones de biomarcadores contenían covariables asociadas con el envejecimiento o la atención de COVID-19 e incluyeron: datos demográficos (inclusión hospitalaria, sexo y ola de inclusión), comorbilidades relacionadas con la edad (hipertensión, diabetes, neoplasias malignas, inmunosupresión y enfermedades cardíacas, neurológicas, respiratorias y renales crónicas), medicación crónica relacionada con la edad y biomarcadores antes del ingreso (medicamentos antiplaquetarios y anticoagulantes) y tratamientos inmunomoduladores relacionados con COVID-19 antes del muestreo (corticosteroides). s, anti-interleucina (IL)-6 e imatinib). Al evaluar la asociación del envejecimiento con la mortalidad, usamos las mismas covariables más las covariables que pueden afectar la mortalidad en el modelo ajustado: tratamientos inmunomoduladores al ingreso pero después del muestreo y el uso de antibióticos y remdesivir (para detalles y pruebas de supuestos, ver métodos complementarios).

Los detalles sobre la falta y el manejo de la falta se describen en el métodos complementarios, archivo de Excel complementario (hoja 1), y cuadros complementarios S2 y S3. Los valores de p de todos los análisis se corrigieron mediante pruebas múltiples utilizando el procedimiento de Benjamini-Hochberg (BH). Un valor de p ajustado por BH <0,05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

Pacientes, presentación y resultado.

Se incluyeron 464 pacientes con COVID-19 ingresados ​​en planta de hospital general (tabla 1). De estos, 89 pacientes (19,2%) tenían una edad < 50 años al ingreso hospitalario, 111 (23,9%) ≥ 50- < 60 años, 135 (29,1%) ≥ 60- < 70 años y 129 (27,8%) ≥ 70 años. La distribución por sexo no difirió entre décadas de edad. La mayoría de los pacientes se inscribieron durante la segunda y tercera oleada de COVID-19 en los Países Bajos, en las que se produjo y se volvió dominante la variante alfa del SARS-CoV-2. La distribución por edades fue similar entre olas (tabla complementaria S4). La proporción de pacientes con comorbilidades aumentó con la edad. Si bien la duración de los síntomas antes de la admisión no difirió entre los grupos de edad, los pacientes mayores presentaron mayor…

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