Resumen
Antecedentes
Una cantidad cada vez mayor de evidencia respalda la relevancia del epitelio en el amplio espectro de la patobiología del asma. Desde el punto de vista clínico, el tezepelumab, que se une selectivamente a TSLP, una citocina epitelial importante, ha demostrado ser eficaz en pacientes con asma independientemente de su fenotipo específico. Para evitar el riesgo de considerar tezepelumab como una opción no específica, la presente perspectiva tiene como objetivo esbozar el perfil de paciente más elegible para tezepelumab y proponer algunas características distintivas de la enfermedad epitelial mediante la revisión de la evidencia publicada sobre el mecanismo de acción del fármaco y datos de eficacia.
cuerpo principal
Aunque no puede depender de “marcadores” estandarizados o exclusivos, la relación entre el medio ambiente y el control deficiente del asma podría sugerir una relevancia importante de la disfunción de la barrera epitelial. En ese sentido, las exacerbaciones de las alergias y el asma concomitantes con exposiciones específicas (patógenos, contaminantes, productos químicos), así como una mayor susceptibilidad a las infecciones, pueden considerarse como el sello distintivo de una respuesta inmune epitelial deteriorada. Tezepelumab es eficaz en pacientes alérgicos, pudiendo reducir las exacerbaciones del asma precipitadas por la exposición a aeroalérgenos estacionales o perennes, incluidos los hongos. Además, tezepelumab redujo la incidencia de enfermedades respiratorias concurrentes y exacerbaciones del asma. En términos de inflamación, la respuesta inmune epitelial se ha relacionado con una hipersecreción y obstrucción de moco alteradas. Un ensayo controlado con placebo demostró una reducción significativa de la obstrucción mucosa en pacientes tratados. La hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR), la obstrucción y remodelación de las vías respiratorias se han descrito como una expresión de activación inmunológica orquestada epitelial. Es de destacar que se ha observado una incidencia significativamente mayor de pruebas negativas de manitol en pacientes tratados con tezepelumab en comparación con el grupo de placebo. Además, se ha descrito una mejora de 130 ml en el FEV1 pre-BD en pacientes que toman tezepelumab. Los datos mencionados anteriormente sugieren que la reversibilidad bronquial y la AHR pueden considerarse «biomarcadores funcionales» que apoyan el fenotipado de los pacientes y la identificación de los mejores respondedores a tezepelumab.
Conclusión
La integración de “biomarcadores funcionales” a los inflamatorios y una mejor caracterización de las exacerbaciones del asma podría allanar el camino hacia un fenotipado diferente y más transversal, que supere las etiquetas “restrictivas” que incluyen asma T2 alta, alérgica/atópica o T2 baja. Definir con precisión las características de la enfermedad y los objetivos potenciales para un mejor control incluso en sujetos elegibles para tezepelumab es esencial para evitar la tentación de romper obstáculos y optimizar el enfoque de la medicina personalizada de acuerdo con la individualidad de cada paciente.
Fondo
El papel central del epitelio en todo el amplio espectro de fenotipos y endotipos del asma se ha demostrado claramente en los últimos años.1). En pacientes con asma, las citoquinas epiteliales orquestan el inicio y la persistencia de una respuesta desequilibrada que conduce a la inflamación crónica de las vías respiratorias. La linfopoyetina del estroma tímico (TSLP) está particularmente involucrada en la parte superior y a lo largo de la cascada inmune en respuesta a estímulos ambientales y proinflamatorios.1). Ya sea que la inflamación subyacente sea predominantemente alérgica, eosinófila o no T2, dicha interacción alterada entre el huésped y el medio ambiente representa un trasfondo patobiológico común.2). Dentro de ese marco, al apuntar selectivamente a TSLP, tezepelumab ha demostrado ser extremadamente eficaz en todos los pacientes con asma (3). Al revisar los algoritmos propuestos recientemente que respaldan el proceso de selección de tratamiento en pacientes con asma grave elegibles para recibir productos biológicos, todos ellos incluyen tezepelumab como una opción valiosa para cada tipo de asma (4, 5). No es sorprendente ni incorrecto a la luz del mecanismo de acción de tezepelumab y según la evidencia de su eficacia hasta el momento (3). Por otro lado, considerar el tezepelumab como una opción “destructora” no sería consistente con el enfoque moderno de la medicina de precisión que apunta a adaptar el manejo general del asma de acuerdo con el perfil individual de cada paciente. Además, actualmente hay una serie de anticuerpos monoclonales diferentes dirigidos a las citocinas T2 que forman parte del arsenal terapéutico para el asma grave, y existe una gran cantidad de evidencia que respalda su total eficacia y seguridad.4). Este escenario no puede pasarse por alto y sustenta aún más la necesidad de definir con precisión el lugar para el tezepelumab.
El objetivo de la presente perspectiva es revisar la evidencia publicada sobre el mecanismo de acción de tezepelumab y los datos de eficacia para esbozar el perfil de paciente más elegible para tezepelumab y proponer algunas características distintivas de la enfermedad impulsada por el epitelio. Se realizó una búsqueda bibliográfica en la base de datos PubMed para identificar artículos publicados en revistas indexadas hasta mayo de 2024 según las siguientes palabras clave de investigación: tezepelumab, asma severa AND tezepelumab, rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP) AND tezepelumab. Los resultados de la búsqueda se integraron con literatura adicional identificada ad hoc o mediante las bibliografías de los estudios identificados. Se excluyeron informes de casos, correspondencia, editoriales y artículos en idiomas distintos del inglés. Se conservaron los artículos que se consideraron más informativos y alineados con el propósito de la revisión según el criterio de los autores.
Texto principal
En Europa y EE. UU., los pacientes con asma grave son elegibles para recibir tezepelumab si experimentaron “exacerbaciones del asma en el año anterior”. Los requisitos reglamentarios no mencionan criterios adicionales (6, 7). A la luz del espectro heterogéneo de la patobiología del asma, una indicación tan vaga no respalda la identificación del paciente con mejor respuesta, que se beneficiaría de una evaluación combinada del perfil del paciente y la evidencia de resultados específicos relacionados con los medicamentos.
Al revisar la literatura científica, además de los requisitos reglamentarios, se recomienda tezepelumab en caso de no elegibilidad o mala respuesta a otros tratamientos actualmente comercializados para el asma grave (4, 5). Ese enfoque es indudablemente consistente, pero prescribir anti-TSLP por exclusión o solo como tratamiento de segunda línea podría ser bastante restrictivo y retrasar injustificadamente la prescripción de la opción de tratamiento más adecuada. Según la práctica clínica actual, el fenotipado del asma se basa principalmente en biomarcadores de inflamación, incluidos los eosinófilos en sangre, las IgE totales y específicas y el óxido nítrico exhalado (FeNO). De hecho, el asma eosinófila, alérgica o más genéricamente T2 alta se define en relación con su expresión diferencial. Si no se puede detectar ninguno de ellos, la enfermedad se clasifica como no T2 o T2 baja (8). En este último caso, tezepelumab es por el momento la única opción, debido a la falta de elegibilidad para todos los demás biológicos disponibles actualmente (6, 7). Por el contrario, el asma T2 alta representa un escenario mucho más complejo. De hecho, cada uno de los anticuerpos monoclonales comercializados, incluido el tezepelumab, demostró ser eficaz en presencia de biomarcadores T2 elevados (4, 5).
Es de destacar que la coexistencia de más de un biomarcador T2, a saber, BEC ≥ 300 células por microlitro y sensibilización por IgE con valores elevados concomitantes de FeNO, se ha asociado con una mayor respuesta al tezepelumab. Sugiere que los pacientes que demuestran un fenotipo alérgico o eosinofílico y se caracterizan por múltiples factores de inflamación, podrían beneficiarse significativamente del anti-TSLP. (9, 10). En particular, se ha informado de una reducción significativa de la tasa de exacerbaciones, una mejora de la función pulmonar y un mejor control general del asma en esa población cuando se trata con tezepelumab (3, 9).
Según un enfoque más personalizado, los marcadores biológicos pueden contextualizarse dentro de las características clínicas de la enfermedad, incluidos al menos los desencadenantes de la exacerbación, el inicio de la enfermedad, la respuesta al tratamiento estándar, la función pulmonar y la hiperreactividad de las vías respiratorias, y las comorbilidades. Además, la identificación de una enfermedad epitelial también podría contribuir a perfilar el fenotipo del paciente, en combinación con los biomarcadores inflamatorios tradicionales, especialmente cuando no se orientan unívocamente a un tratamiento específico.
Aunque por el momento no puede basarse en ningún “marcador” estandarizado o unívoco, la relación entre los determinantes ambientales y el control deficiente del asma podría sugerir una relevancia importante de la disfunción de la barrera epitelial. En ese sentido, una mayor susceptibilidad a infecciones y exacerbaciones del asma concomitantes con exposiciones específicas (patógenos, contaminantes, productos químicos…) podría representar una evidencia. De manera similar, la alergia y quizás la sensibilización, que inducen tanto IgE como eosinofilia, pueden considerarse como el sello distintivo de una interacción alterada, mediada por epitelio, entre el medio ambiente y el sistema inmunológico.1). La eficacia de tezepelumab en pacientes con asma sensibilizados se ha demostrado claramente (9), aunque en presencia de algún sesgo potencial. De hecho, la mayoría de los datos sobre tezepelumab y el asma alérgica se han generado analizando únicamente la sensibilización, pero en realidad no está clara la relevancia específica de la IgE total y específica cuando no se comparan con manifestaciones clínicas claramente relacionadas. Sin embargo, en pacientes tratados con tezepelumab, se ha observado una reducción significativa de las exacerbaciones del asma precipitadas por la exposición a aeroalérgenos estacionales o perennes específicos.11). En el caso de sensibilización perenne a alérgenos, se debe evaluar la elegibilidad superpuesta con omalizumab. Sin embargo, tezepelumab podría representar la primera opción cuando las exacerbaciones del asma ocurren predominantemente en concomitancia con los picos de alérgenos, o cuando otros desencadenantes ambientales (es decir, patógenos) además de los alérgenos conducen a un control deficiente del asma. Además, al considerar algunos alérgenos peculiares, incluidos hongos, Alternaria y polvo doméstico…
