Terapia biológica para el asma grave

Alrededor del 5 al 10% de la población asmática total sufre de asma grave o no controlada, que se asocia con una mayor mortalidad y hospitalización, una mayor carga de atención médica y una peor calidad de vida. En los últimos años se han lanzado nuevos fármacos y se han identificado varios fenotipos de asma según biomarcadores definidos. En particular, la terapia con productos biológicos ha revolucionado el manejo y el tratamiento del asma grave, mostrando una alta eficacia terapéutica asociada con importantes beneficios clínicos. Hasta la fecha, cuatro tipos de productos biológicos están autorizados para el asma grave, es decir, omalizumab (anticuerpo anti-inmunoglobulina E), mepolizumab y reslizumab (anticuerpo anti-interleucina). [IL]-5), benralizumab (anticuerpo anti-receptor a de IL-5) y dupilumab (anticuerpo anti-receptor alfa de IL-4). El objetivo de este artículo fue revisar las terapias biológicas actualmente disponibles para el tratamiento del asma grave, con el fin de ayudar a los médicos a elegir el agente biológico más adecuado para sus pacientes asmáticos.

Desde el comienzo de este milenio, la evaluación y el manejo del asma se han revolucionado. Si bien se han sugerido algunos enfoques terapéuticos nuevos para los asmáticos leves, los cambios más relevantes se han producido en el asma grave. El asma grave representa del 5 al 10 % de la población mundial con asma, y ​​del 3 al 5 % no se controla a pesar de la adherencia al tratamiento y el uso adecuado de los inhaladores. [1]. Estos sujetos no pueden lograr el control de los síntomas a pesar de la terapia máxima con corticosteroides inhalados (ICS) y, muy a menudo, los corticosteroides orales (OCS) de mantenimiento son necesarios en un esfuerzo por evitar las exacerbaciones potencialmente mortales. [2]. Aunque los cursos de OCS siguen siendo esenciales para el tratamiento de las exacerbaciones agudas, su uso recurrente o continuo se asocia con varias complicaciones, como un mayor riesgo de desarrollar fracturas osteoporóticas y neumonía. [3]. Además, se sabe que otras condiciones, incluidos los eventos cardiovasculares y cerebrovasculares, la disfunción renal, la diabetes mellitus tipo 2, las alteraciones del humor, la obesidad y las apneas del sueño, están asociadas con la exposición sistémica a los corticosteroides. [3]. Además, muchos pacientes permanecen mal controlados y muestran exacerbaciones recurrentes a pesar de una estricta adherencia al tratamiento. [4].

Los recientes avances en nuestro conocimiento de los mecanismos etiopatológi- cos de diferentes fenotipos y endotipos del asma grave nos han proporcionado terapias muy innovadoras, como los fármacos biológicos para el asma grave. Estos medicamentos están dirigidos principalmente contra moléculas involucradas en la vía inflamatoria tipo 2, modificando así el curso natural de la enfermedad al reducir la inflamación de las vías respiratorias sin el daño colateral asociado con los corticosteroides. En base a lo anterior, el objetivo de este artículo fue revisar las terapias biológicas disponibles actualmente para el tratamiento del asma grave, con el fin de ayudar a los médicos a elegir el agente biológico más adecuado para sus pacientes asmáticos.

Medicamentos autorizados para el asma grave

Hasta la fecha, hay cinco moléculas biológicas aprobadas oficialmente para su uso en pacientes asmáticos graves seleccionados. El primero de ellos es el omalizumab, un anticuerpo monoclonal anti-IgE que actúa a través de varios mecanismos sobre las vías alérgicas (Tabla 1). Se han aprobado otros tres productos biológicos para el asma, pertenecientes a una clase diferente, a saber, mepolizumab, reslizumab y benralizumab. Todos se dirigen a la vía de la interleucina-5 (IL-5), los dos primeros se dirigen a la propia interleucina y el último a su receptor. Finalmente, dupilumab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor de interleucina-4 (IL-4) que bloquea las vías de señalización de IL-4 e IL-13.

OMALIZUMAB

Omalizumab fue la primera terapia biológica dirigida desarrollada y aprobada para el asma grave, y fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos en 2003 [5]. Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une a la IgE, lo que reduce los niveles de IgE en sangre hasta en un 99 %. [6]. Además, disminuye la expresión del receptor IgE FCRI en las células inflamatorias, como los mastocitos y los basófilos, lo que ayuda a mitigar la respuesta alérgica y a fortalecer la respuesta inmunitaria antiviral, lo que finalmente conduce a prevenir las exacerbaciones del asma. [7]. Omalizumab está aprobado en adultos y niños mayores de 6 años con asma alérgica persistente de moderada a grave impulsada por IgE que sigue sin controlarse a pesar del tratamiento GINA paso 4/5, niveles altos de IgE en sangre y sensibilización documentada a un alérgeno perenne [8]. Su dosificación varía según el peso corporal del paciente y los niveles de IgE circulante y se administra por vía subcutánea cada 14 o 28 días. [9]. Aunque no es necesario desde el punto de vista de la seguridad, es recomendable volver a evaluar a los pacientes después de las 16 semanas iniciales de tratamiento para evaluar la eficacia del fármaco antes de continuar con la terapia con omalizumab. [8].

La eficacia y seguridad de omalizumab son hoy en día indiscutiblemente reconocidas, con numerosos estudios que demuestran que este biológico es generalmente bien tolerado, sin reportarse efectos adversos graves. [10,11,12,13,14,15]. Los efectos secundarios comunes incluyen erupción difusa o en el lugar de la inyección, fiebre, hemorragia nasal, dolor en las articulaciones, trastornos gastrointestinales, dolor de cabeza, mareos y síntomas de resfriado. [10,11,12,13,14,15]. Una revisión sistemática Cochrane que evaluó 25 ensayos controlados aleatorios en pacientes con asma alérgica mostró la eficacia de omalizumab para reducir las exacerbaciones del asma, las hospitalizaciones y la dosis de corticosteroides inhalados. [10, 15,16,17,18,19].

Durante los últimos años, se han propuesto una serie de biomarcadores para monitorear la eficacia de la terapia con omalizumab, que incluyen IgE total y específica de antígeno, recuento de eosinófilos en sangre y óxido nítrico exhalado (FeNO) [20, 21]. Sorprendentemente, la IgE total no parece ser un predictor fiable de la respuesta al tratamiento con omalizumab, lo que demuestra que nuestro conocimiento en este campo aún es limitado [21]. El recuento de eosinófilos en sangre periférica ≥300 células/mL está relacionado con una mayor gravedad del asma y una mejor respuesta a omalizumab [22, 23]. Además, los pacientes tratados con omalizumab con un recuento de eosinófilos en sangre más alto tienen una mayor probabilidad de sufrir exacerbaciones de asma en caso de interrupción del tratamiento con omalizumab. [24]. En cuanto a FeNO, los valores elevados al inicio se correlacionaron con una mejor respuesta a omalizumab en cuanto a la disminución de las exacerbaciones [20, 25]. Asimismo, los niveles elevados de FeNO tras la suspensión de la terapia a largo plazo con omalizumab pueden ser un predictor de agudizaciones sucesivas [24].

IL-5 es un regulador bien conocido de la activación, diferenciación, función efectora, migración y supervivencia y función efectora de los eosinófilos. [26]. Los niveles de eosinófilos asociados con los síntomas del asma se correlacionan con la gravedad de la enfermedad y aumentan el riesgo de exacerbaciones del asma, lo que demuestra que este tipo de granulocitos juega un papel clave en la fisiopatología del asma [26]. Actualmente, los productos biológicos autorizados contra las vías de la IL-5 son mepolizumab, reslizumab y benralizumab.

MEPOLIZUMAB

Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la IL-5 que ha sido aprobado como tratamiento complementario para pacientes ≥6 años en Europa y para pacientes ≥12 años en EE. UU. Mepolizumab fue el primer anticuerpo anti-IL-5 aprobado para el tratamiento del asma grave por la Administración de Alimentos y Medicamentos en 2015. Los sujetos elegibles son aquellos con asma eosinofílica grave que no se controla a pesar de la terapia GINA paso 4/5, con recuento de eosinófilos en sangre de ≥150 células/μl durante la primera administración o ≥ 300 células/μl en el año anterior y con al menos 2 exacerbaciones de asma que requirieron curso de esteroides sistémicos en el último año [27, 28]. Mepolizumab se administra mediante inyección subcutánea a una dosis fija de 100 mg cada 28 días.

Varios estudios que evaluaron mepolizumab para el asma eosinofílica no controlada mostraron una marcada reducción con respecto al número de exacerbaciones, el uso de corticosteroides sistémicos, los accesos a la sala de emergencias y los ingresos hospitalarios, y una mejora simultánea de los controles del asma y los parámetros de función pulmonar. [29,30,31,32,33].

Además, varios estudios revelaron que mepolizumab tiene un perfil de seguridad positivo a largo plazo [34,35,36]. No se documentaron informes de reacciones de anafilaxia asociadas a mepolizumab, así como infecciones parasitarias. [34,35,36]. Los efectos secundarios comunes incluyen dolor de cabeza, reacción en el lugar de la inyección, fatiga, síntomas de gripe, infección del tracto urinario, dolor abdominal, picazón, eccema y espasmos musculares. [34,35,36].

Además, numerosas investigaciones destacaron que los marcadores más importantes de predicción de respuesta a mepolizumab son la tasa de exacerbaciones previas y el recuento basal de eosinófilos en sangre periférica. [29, 32, 37,38,39]. De hecho, una mejor eficacia clínica es directamente proporcional a un mayor recuento de eosinófilos y a una mayor tasa de exacerbaciones. [29, 32, 37,38,39]. Curiosamente, la eficacia de mepolizumab no se relacionó con la IgE inicial ni con la atopia. [40, 41] y el tratamiento más temprano con omalizumab no es un predictor de la eficacia de mepolizumab [42,43,44].

Existe una falta de consenso sobre la duración del tratamiento antes de evaluar la efectividad de mepolizumab. En realidad, la declaración de GINA sugiere que una prueba de 4 meses puede ser adecuada [8]mientras que las guías NICE recomiendan que mepolizumab no se suspenda antes de los 12 meses de tratamiento y que la respuesta al fármaco se evalúe cada año [45].

RESLIZUMAB

Reslizumab es un anticuerpo monoclonal aprobado en 2016 que se une con alta afinidad a la IL-5 [46]. Por un mecanismo de acción análogo al de mepolizumab, reslizumab reduce los niveles de eosinófilos en sangre circulante. [47]. Ha sido aprobado para pacientes ≥18 años con asma eosinofílica grave que no se controla a pesar de la terapia con dosis altas de ICS más otro inhalador. Reslizumab está indicado en pacientes con ≥400 eosinófilos/μl y antecedentes de exacerbaciones de asma en los 12 meses previos [48, 49]. Reslizumab se administra por vía intravenosa cada 28 días a una dosis basada en el peso de 3 mg/kg.

Al igual que mepolizumab, los estudios que evaluaron reslizumab han demostrado una disminución del número de exacerbaciones de asma y un mejor control del asma y parámetros de función pulmonar en sujetos con niveles elevados de eosinófilos en sangre. [47, 50].

El perfil de seguridad de reslizumab ha sido evaluado hasta por 24 meses, revelando efectos adversos menores sin informes de infecciones parasitarias y oportunistas. [51]. Los efectos secundarios más frecuentes incluyen tos, mareos, picazón, erupción cutánea y fatiga. [51].

Sin embargo, a pesar de su excelente eficacia clínica comprobada, la formulación intravenosa tiene un impacto significativo en la facilidad de administración en comparación con mepolizumab y/o benralizumab. Los estudios que utilizaron reslizumab mostraron resultados insatisfactorios, sin mejoras significativas en términos de reducción de exacerbaciones agudas o reducción de OCS [52].

BENRALIZUMAB

Benralizumab es un anticuerpo monoclonal aprobado en 2017 y dirigido contra el receptor a de IL-5 (IL-5Ra) que induce la apoptosis de los eosinófilos a través de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) que involucra a las células asesinas naturales, lo que lleva al agotamiento de los eosinófilos en la sangre periférica. [53, 54]. Benralizumab actúa como un inhibidor competitivo de IL-5, uniéndose con mayor afinidad a la subunidad a de IL-5Ra, que se expresa en eosinófilos y basófilos maduros (y precursores). [55].

Este fármaco biológico está autorizado como tratamiento adicional para el asma eosinofílica grave no controlada en pacientes ≥18 años con ≥300 eosinófilos en sangre/μl [56, 57]. Se inyecta una dosis de 30 mg de benralizumab por vía subcutánea cada 28 días durante las 3 primeras administraciones y luego cada 56 días.

Grandes estudios que evaluaron benralizumab en pacientes con asma de moderada a grave han demostrado una disminución en el número de exacerbaciones, una mejor función pulmonar y un menor uso de…