Resumen
Antecedentes
La variante PI*S es una de las mutaciones más prevalentes en el déficit de alfa-1 antitripsina (DAAT). El riesgo de desarrollar enfermedad pulmonar relacionada con DAAT en individuos con el genotipo PI*SS está mal definido a pesar de su prevalencia sustancial. Nuestro estudio tuvo como objetivo caracterizar este genotipo y su riesgo de enfermedad pulmonar y compararlo con los genotipos PI*ZZ y PI*SZ utilizando datos del registro internacional de la Colaboración Europea para la Investigación del Déficit de Alfa-1 Antitripsina.
Método
Se evaluaron parámetros demográficos, clínicos, funcionales y de calidad de vida (CdV) para comparar las características de PI*SS con las de los controles PI*SZ y PI*ZZ. Se realizó una puntuación de propensión con emparejamiento por vecino más cercano 1:3 para las variables de confusión más importantes.
Resultados
El estudio incluyó a 1007 individuos, con PI*SS (n = 56; 5,6%), PI*ZZ (n = 578; 57,4%) y PI*SZ (n = 373; 37,0%). La población PI*SS consistió en 58,9% hombres, con una edad media de 59,2 años y un FEV1 medio (% previsto) de 83,4%. En comparación con los individuos PI*ZZ, tuvieron enfermedad pulmonar menos frecuente (71,4% frente a 82,2%, p = 0,037), EPOC (41,4% frente a 60%, p = 0,002) y enfisema (23,2% frente a 51,9%, p < 0,001) y una función pulmonar mejor conservada, menos exacerbaciones, menor nivel de disnea y mejor calidad de vida. Por el contrario, no se encontraron diferencias significativas en la prevalencia de enfermedades pulmonares entre PI*SS y PI*SZ, ni en los parámetros de función pulmonar, exacerbaciones, disnea o calidad de vida.
Conclusiones
Descubrimos que, como se esperaba, el riesgo de enfermedad pulmonar asociado con el genotipo PI*SS es significativamente menor en comparación con PI*ZZ, pero no difiere del observado en individuos PI*SZ, a pesar de tener niveles séricos de AAT más elevados.
Registro de prueba
www.clinicaltrials.gov (Identificación: NCT04180319).
Introducción
La deficiencia de alfa-1 antitripsina (AATD) es uno de los trastornos genéticos más comunes en adultos y se caracteriza por niveles reducidos de alfa-1 antitripsina (AAT) circulante, atribuidos a mutaciones dentro del gen SERPINA1 (1). Se han descrito más de 100 variantes deficientes, siendo las más prevalentes el inhibidor de proteinasa (PI)*S (Glu264Val) y el PI*Z (Glu342Lys).2). La variante PI*S se correlaciona con una deficiencia moderada de la proteína, ya que expresa el 50-60% de AAT, mientras que PI*Z es responsable de una deficiencia grave, expresando el 10-20% de la proteína (3,4,5).
La manifestación clínica más frecuente del DAAT es el enfisema pulmonar (1, 6). El riesgo de desarrollar enfisema relacionado con AATD está bien establecido para el genotipo PI*ZZ, y se ha demostrado un mayor riesgo para PI*SZ, particularmente en fumadores (7, 8). Sin embargo, no está claro para otros genotipos, como el PI*SS. Como los niveles séricos de proteína en individuos PI*SS no están por debajo del umbral protector considerado (5), se cree que el riesgo de enfermedad pulmonar es bajo en este genotipo (6). Además, PI*S es una variante no polimerizante, y las mediciones de concentraciones de polímero circulante (con efectos patogénicos quimiotácticos) son bajas en estos pacientes (9). Sin embargo, el riesgo potencial de enfermedad pulmonar asociada con el genotipo PI*SS puede ser motivo de preocupación ya que el número de portadores de este genotipo es sustancial. De Serres, et al. (10) se estima que hay un total de 4.017.900 individuos en todo el mundo con el genotipo PI*SS, con la mayor prevalencia en Europa central y occidental con 1.460.725 individuos, seguida de 746.066 en América del Sur y 625.651 en el norte de África (10). Sin embargo, la información sobre la carga de enfermedad asociada con el genotipo PI*SS es escasa (11).
Nuestro estudio tuvo como objetivo caracterizar el genotipo PI*SS y su riesgo de desarrollar enfermedad pulmonar y compararlo con los genotipos PI*ZZ y PI*SZ, utilizando el registro internacional de la Colaboración Europea de Investigación de Deficiencia de Alfa-1 antitripsina (EARCO) (12), que incluye una amplia muestra de individuos con los diferentes fenotipos deficientes reclutados en países de Europa y América (13).
Método
Diseño del estudio
El registro EARCO es un estudio internacional, observacional y multicéntrico que incluye a personas con AATD, como se detalla en el protocolo EARCO (12) y registrado en www.clinicaltrials.gov (ID: NCT04180319). En materia de protección de datos personales, el protocolo de registro de EARCO se encuentra bajo el Reglamento General de Protección de Datos 2016/679 del Parlamento Europeo y del Consejo Europeo de 27 de abril de 2016. La base de datos de EARCO se encuentra alojada de forma segura en el sitio web de EARCO (www.earco.org). El protocolo del estudio recibió la aprobación ética central del Comité de Ética de Investigación del Hospital Universitario Vall d'Hebron de Barcelona, España (PR(AG)480/2018) y posteriormente fue aprobado por todos los centros participantes. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito y el estudio se llevó a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki. Los resultados de los datos iniciales del estudio EARCO se han publicado recientemente (13, 14).
El objetivo del presente estudio fue investigar el riesgo de enfermedad pulmonar asociada con el genotipo PI*SS comparando las características clínicas y la gravedad de la enfermedad pulmonar (a saber, enfisema, EPOC, bronquitis crónica, asma y bronquiectasia) en sujetos con el genotipo PI*SS con aquellos con los genotipos PI*SZ o PI*ZZ.
Población
Este informe analiza los datos iniciales de los pacientes incluidos en EARCO desde el 1 de febrero de 2020 hasta el 1 de marzo de 2023. Los pacientes con el genotipo PI*SS fueron designados como el grupo de estudio, mientras que aquellos con los genotipos PI*SZ y PI*ZZ constituyeron los grupos de control. Los pacientes con otros genotipos, aquellos que actualmente están bajo terapia de reemplazo (AT) y aquellos con información faltante relacionada con el genotipo o el estado de AT fueron excluidos del análisis.
Medidas
Analizamos los datos demográficos, el genotipo del inhibidor de la proteinasa, las comorbilidades, la función pulmonar, los síntomas respiratorios, la presencia de enfermedad respiratoria (incluyendo enfisema, EPOC, bronquitis crónica, asma y/o bronquiectasias) y sus exacerbaciones. Es importante señalar que en la base de datos EARCO, los investigadores deben especificar el tipo de enfermedad pulmonar si está presente, seleccionando entre las siguientes opciones: enfisema, EPOC, bronquitis crónica, asma, bronquiectasias, cáncer de pulmón u otros. Si se elige “otros”, los investigadores deben proporcionar detalles adicionales, asegurándose de que todos los tipos de enfermedad pulmonar estén claramente identificados y documentados. También evaluamos la calidad de vida medida mediante la escala modificada del Medical Research Council (mMRC), el cuestionario específico de la Prueba de evaluación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (CAT) (15), el cuestionario del índice EuroQoL (EQ) (16), la escala analógica visual (EVA) EQ y la actividad física medida por el tiempo medio caminado por día (17, 18) y el tratamiento administrado. La gravedad de la EPOC también se midió mediante el índice de masa corporal, obstrucción, disnea y exacerbaciones (BODEx) (19).
Análisis estadístico
Las variables cualitativas se describieron con frecuencias absolutas y porcentajes. La descripción de las variables cuantitativas se realizó mediante la media y desviación estándar (DE). Se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov para evaluar la normalidad de las distribuciones.
En primer lugar, se compararon pacientes no emparejados con el genotipo PI*SS con individuos PI*ZZ y PI*SZ. En el caso de las variables cuantitativas, se realizaron pruebas de Mann-Whitney. Para la comparación de variables categóricas, se utilizó la prueba de Chi-cuadrado (prueba de Fisher para frecuencias < 5).
Se utilizó un método de emparejamiento por puntaje de propensión (PSM) para comparar las características de PI*SS con los controles, teniendo en cuenta las variables de confusión. Se realizó un emparejamiento por vecino más cercano de 1:3 con edad, sexo, paquetes-año y centro como factores de confusión, sin reemplazo. Se consideró un ancho de calibrador de 0,5 en el emparejamiento. El ajuste adecuado se evaluó con diferencias de medias estandarizadas (SMD) en la población emparejada, mientras que el desequilibrio de covariables se definió con un umbral de SMD > 0,2.
Se utilizó un modelo lineal generalizado para evaluar la probabilidad de que el coeficiente de transferencia de monóxido de carbono (KCO2)(%) y el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1)(%) estuvieran por debajo del 80% en el grupo PI*SS en comparación con los genotipos PI*ZZ y PI*SZ. Se utilizaron ecuaciones de estimación generalizadas para estimar los parámetros de los modelos lineales generalizados, considerando una distribución binomial y teniendo en cuenta el efecto generado por la agrupación de pacientes del mismo centro. También se realizó un análisis multivariable, ajustando por el número total de exacerbaciones en el último año y la existencia de neumonía previa. En todos los casos, se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05. Para el análisis se utilizó el software estadístico RStudio (V2.5.1).
Resultados
Población de estudio
El registro EARCO incluyó a 1453 individuos en el momento del análisis. Se excluyó a un total de 446 pacientes por una o más de las siguientes razones: ausencia de información sobre el genotipo (n = 30), genotipo no apto para el estudio (n = 107); o pacientes con AT o sin estado de AT (n = 361). La población del estudio incluyó a 1007 individuos, con PI*SS (n = 56; 5,6%), PI*ZZ (n = 578; 57,4%) y PI*SZ (n = 373; 37,0%).
Características de la población PI*SS
Treinta y tres (58,9%) participantes fueron hombres, con una edad media de 59,2 (±13,9) años y un nivel medio de AAT de 81 (±23,9) mg/dl. Hubo un predominio de ex fumadores (67,9%) con un consumo medio de 34,8 (±30,7) paquetes-año. Hasta un 71,4% tenía enfermedad pulmonar, siendo la EPOC la más frecuente (41,1%), con un FEV1(%) medio de 83,4% (±29,9%). Las puntuaciones medias de mMRC y CAT fueron 1,69 (±0,9) y 6,5 (±7,1), respectivamente y el índice BODEx medio fue 1,22 (±1,8). El resto de características se muestran en la Tabla 1. 1.
Tabla 1 Comparación de las características de los individuos PI*SS y PI*ZZ en EARCO (población no coincidentea y coincidenteb (1:3))Mesa de tamaño completoComparación entre PI*SS y PI*ZZ. Análisis de resultados emparejados y no emparejados
Los pacientes del grupo PI*SS fueron…
