Responder a: Derivación intrapulmonar y espacio muerto alveolar en una cohorte de pacientes con neumonitis aguda por COVID-19 y recuperación temprana

A los Editores,

con el mayor interés, hemos leído recientemente el artículo de Harbut y sus colegas que describe el papel de la derivación intrapulmonar y el espacio muerto alveolar en pacientes con neumonitis aguda por COVID-19 [1]. Estamos agradecidos por compartir sus valiosos datos funcionales de intercambio de gases alveolares y sangre, señalando un espacio muerto alveolar significativo de casi el 30 por ciento en pacientes recuperados de COVID-19, lo que sugiere una patología vascular pulmonar persistente. Aunque la hipoxemia relacionada con COVID-19 se caracteriza por una saturación de oxígeno preservada, un desajuste de ventilación-perfusión y un aumento de la relación ventilación/perfusión alveolar (V’_A/Q’) heterogeneidad, la evidencia morfológica subyacente de este enigma fisiológico no se ha entendido completamente.

En un estudio reciente [2]pudimos demostrar la participación de los lobulillos pulmonares secundarios en la trayectoria fatal de COVID-19 usando tomografía de contraste de fase jerárquica basada en radiación de sincrotrón de ultra alta resolución (HiP-CT) [3] (figura 1a-C). Observamos una consolidación distinta, similar a un mosaico, de los lobulillos pulmonares secundarios individuales basada en la oclusión microvascular y la microisquemia lobulillar secundaria, lo que refleja el aumento del espacio muerto alveolar descrito por Harbut. et al. [1]. Además, esta microisquemia septal se acompañó de un engrosamiento periseptal (F) y de una pronunciada dilatación y expansión del plexo circulatorio bronquial por apertura de shunts broncopulmonares intrapulmonares y “Sperrarterien” (bloqueo especializado de arterias de la circulación bronquial) [4, 5] y una excesiva neoformación de vasos sanguíneos por angiogénesis intususceptiva, especialmente en los tabiques interlobulillares [2, 6, 7] (figura 1d-gramo). La angiogénesis intususceptiva es un proceso morfogenético altamente dinámico que involucra células angiogénicas circulantes, células progenitoras endoteliales o monocitos. [6] observado en numerosos órganos de casos fatales de COVID-19 (pulmón, corazón, cerebro o placenta), así como en p.ej enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes y neoplasias malignas.

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FIGURA 1

(a) La representación cinematográfica de un estudio de tomografía de contraste de fase jerárquica (HiP-CT) de un paciente masculino de 78 años que sucumbió a COVID-19 destaca la heterogeneidad espacial del parénquima pulmonar afectado. (b) El primer plano de las consolidaciones subpleurales en parches revela las distribuciones heterogéneas del espacio muerto alveolar funcional en pacientes con COVID-19. (c) La tomografía de contraste de fase jerárquica (HiP-CT) de un pulmón con COVID-19 con una imagen de 25 µm/vóxel muestra la distribución en mosaico de los lobulillos pulmonares secundarios con afectación microvascular pulmonar y oclusiones. (d) Aspecto macroscópico de una lobectomía superior de un paciente de 62 años con condiciones posteriores a COVID (6 meses después de neumonitis aguda por COVID-19) que demuestra la heterogeneidad espacial de los lobulillos pulmonares secundarios consolidados. Tabiques interlobulillares con un grosor aproximado de 0,1 mm (puntas de flecha azules). (e) La micrografía electrónica de barrido reveló la oclusión completa de una arteria centrolobulillar (flechas azules) y (f) un engrosamiento de los tabiques interlobulillares (sección teñida con HE). ( g ) La microisquemia lobulillar secundaria en Long-COVID da como resultado una neoformación de vasos sanguíneos incluso prolongada por angiogénesis intususceptiva (puntas de flecha rojas).

Nuestra hipótesis es que, al igual que el papel fundamental de la patología vascular pulmonar persistente en COVID-19, la microisquemia lobulillar secundaria es de hecho responsable del espacio muerto alveolar sustancial de los pacientes después de COVID19, como lo demostraron Harbut y sus colegas. [1] y para la angiogénesis excesiva prolongada y la remodelación fibrótica de los tabiques interlobulillares [2]. Si bien existe evidencia de un aumento de la ventilación colateral en la obstrucción grave de las vías respiratorias por los poros de Kohn [9]la desproporción entre el grado de consolidación pulmonar y la gravedad de la hipoxemia puede estar relacionada predominantemente con la redistribución del flujo sanguíneo hacia la circulación bronquial y el cortocircuito intrapulmonar [4, 8]. Además, la rápida expansión adaptativa de la vascularización en los tabiques interlobulillares por la angiogénesis intususceptiva puede contribuir a superar y compensar hasta cierto punto la hipoxemia persistente. Es de destacar que la remodelación matricelular fibrótica posterior se observa exactamente en aquellos septos interlobulillares caracterizados por una angiogénesis aberrante.figura 1f,g) en pacientes recuperados de neumonitis aguda por COVID19 [2]. En un estudio previo [10] sobre las alteraciones microvasculares pulmonares en los patrones de lesión de la enfermedad pulmonar intersticial humana, pudimos demostrar la coincidencia espacial del engrosamiento interlobulillar y la aparición de angiogénesis intususceptiva que contribuye a la remodelación fibrótica inicial. Independientemente del mecanismo específico de la remodelación fibrótica, vale la pena mencionar que las paredes de los lobulillos pulmonares secundarios pueden identificarse claramente mediante tomografías computarizadas convencionales en pacientes con enfermedades pulmonares intersticiales.

Para resumir, planteamos la hipótesis de que la persistencia de un espacio muerto alveolar muy elevado en pacientes convalecientes de COVID-19 informado por Harbut et al. [1] podría estar relacionado con la respuesta adaptativa indispensable de la circulación bronquial, la anastomosis broncopulmonar intrapulmonar [4, 5] y neoformación de vasos sanguíneos por angiogénesis intususceptiva [2, 6]. Estos mecanismos propuestos pueden explicar la hipoxemia silenciosa relacionada con COVID-19 observada al definir el lóbulo secundario como la unidad morfológica básica del daño pulmonar inducido por COVID-19 [2]. Se deben realizar más investigaciones para dilucidar la participación de los lobulillos pulmonares secundarios junto con alteraciones del desajuste de ventilación-perfusión y aumento de la relación ventilación/perfusión alveolar (V’A/Q’) heterogeneidades en el espacio muerto alveolar no solo de pacientes con COVID-19 , sino en otras enfermedades respiratorias como las enfermedades pulmonares intersticiales (EPI).

Conflicto de intereses: Paul Tafforeau, Claire Walsh y Peter Lee informan subvenciones de la Iniciativa Chan Zuckerberg; fuera del trabajo presentado. Conflicto de intereses: Joseph Jacob informa honorarios de consultoría de Boehringer Ingelheim, Roche, GlaxoSmithKline, NHSX; honorarios por conferencias de Boehringer Ingelheim, Roche, GlaxoSmithKline, Takeda; apoyo para viajes de Boehringer Ingelheim; número de solicitud de patente del Reino Unido 2113765.8; participación en el consejo asesor con Boehringer Ingelheim, Roche; fuera del trabajo presentado. Conflicto de intereses: Tobias Welte informa subvenciones del Bundesminissterium für Bildung und Forschung (Ministerio de Investigación y Educación); fuera del trabajo presentado. Conflicto de intereses: Todos los demás autores no tienen nada que revelar.