Resumen
La displasia broncopulmonar (DBP) es la enfermedad pulmonar crónica predominante en los bebés prematuros y está relacionada con diversos resultados adversos a largo plazo. Múltiples factores de riesgo prenatales y posnatales pueden impedir el desarrollo pulmonar y provocar DBP. El tratamiento actual del TLP depende en gran medida de farmacoterapias y modificaciones en las estrategias ventilatorias. Sin embargo, estas intervenciones sólo mitigan los síntomas del TLP sin abordar las deficiencias alveolares, vasculares, estructurales y funcionales subyacentes. Dado el retraso en el desarrollo pulmonar en bebés con TLP y las limitaciones de las modalidades existentes, son imperativos nuevos enfoques terapéuticos. La diferenciación inducida de células madre/progenitoras y los patrones de expresión espaciotemporal de los factores de crecimiento asociados con los procesos de desarrollo pulmonar son fundamentales para la reactivación del desarrollo pulmonar en la TLP, que se centra en estimular la vasculogénesis y la alveolarización pulmonar. Esta revisión resume el proceso de desarrollo pulmonar y ofrece una descripción general completa de los avances en las terapias diseñadas para reiniciar el desarrollo pulmonar en la TLP. Además, evaluamos el potencial de estas terapias para mantener la homeostasis pulmonar y restaurar eficazmente la estructura y función pulmonar a través de células madre/progenitoras y factores de crecimiento, que han sido ampliamente investigados.
Introducción
En 2019, aproximadamente el 10,9% de los nacidos vivos fueron prematuros en todo el mundo, lo que equivale a un total de 15,2 millones de recién nacidos (1). Los avances en medicina materno-fetal y neonatología durante la última década han mejorado notablemente las tasas de supervivencia neonatal, particularmente entre los bebés prematuros.2). Sin embargo, las complicaciones derivadas del parto prematuro, en particular la displasia broncopulmonar (DBP), que están relacionadas con resultados adversos a largo plazo, siguen siendo una de las principales causas de mortalidad entre niños de ≤ 5 años (3). La DBP, que afecta aproximadamente al 45% de los recién nacidos con una edad gestacional (EG) <29 semanas, persiste a pesar de las mejoras en la supervivencia facilitadas por los avances médicos (4, 5). Los criterios de diagnóstico establecidos por el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD) en 2001 y 2018 son actualmente ampliamente utilizados (6, 7). La disminución de la DBP “antigua” debido a los surfactantes pulmonares y la ventilación mecánica avanzada contrasta con la aparición de la DBP “nueva”, marcada por hipoplasia alveolar y displasia microvascular pulmonar. Varios factores de riesgo prenatales y posnatales interrumpen o retrasan el desarrollo pulmonar, lo que lleva a la DBP (8) y complicaciones a largo plazo como enfermedad de hiperrespuesta de las vías respiratorias, dependencia de oxígeno y capacidad restringida de ejercicio. El TLP constituye un continuo de trastornos pulmonares desde la etapa fetal hasta la edad adulta (9), el manejo de estas afecciones en los lactantes sigue siendo clínicamente complejo.
El manejo del TLP, categorizado en fases tempranas, en evolución y establecidas, ha sido testigo de avances significativos. Estos incluyen alteraciones en las estrategias ventilatorias y el uso de farmacoterapias, como la administración intratraqueal de budesonida y un surfactante, cafeína, hidrocortisona o dexametasona en dosis bajas y vitamina A.10). Sin embargo, estas intervenciones sólo mitigan los síntomas del TLP y no abordan las deficiencias estructurales alveolares y vasculares subyacentes. Se necesitan con urgencia nuevas terapias para abordar el retraso en el desarrollo pulmonar en bebés prematuros con TLP, el creciente número de complicaciones y las limitaciones de los tratamientos actuales.
Reiniciar el desarrollo pulmonar tiene como objetivo mejorar la vascularización, el desarrollo y la regeneración pulmonar al tiempo que apoya el proceso de alveolarización en la DBP. Combinados con terapias convencionales, pueden mejorar los resultados respiratorios a largo plazo. Las células madre/progenitoras son fundamentales para preservar la estructura pulmonar y facilitar la reparación del tejido en los trastornos pulmonares (11), mientras que los factores de crecimiento son citocinas que regulan y estimulan la proliferación celular. Estas terapias buscan potenciar la multipotencia de varias células madre/progenitoras y activar las capacidades reparadoras y regenerativas de las células existentes. Aunque los enfoques de reemplazo que involucran células madre/progenitoras y factores de crecimiento están establecidos en el manejo de enfermedades pediátricas y adultas (12), su aplicación en enfermedades neonatales, especialmente en bebés prematuros, sigue siendo experimental. Por lo tanto, esta revisión tiene como objetivo proporcionar una descripción general completa de los avances en la reiniciación del desarrollo pulmonar para el tratamiento de la TLP.
Procesos biológicos básicos del desarrollo pulmonar.
El desarrollo pulmonar progresa a través de las fases embrionaria, pseudoglandular, canalicular, sacular y alveolar, y la etapa alveolar se extiende hasta la adolescencia (Fig. 1) (13). Durante el desarrollo embrionario, la yema pulmonar aparece en el endodermo del intestino anterior. Sufre ramificaciones repetitivas, lo que lleva a la generación de un árbol bronquial y estructuras vasculares pulmonares (14). La morfogénesis ramificada da como resultado la formación de vías respiratorias y yemas acinares periféricas durante la fase pseudoglandular, que luego se convierten en alvéolos.15). En la fase canalicular, la respiración se vuelve factible a medida que se forman los acinos, se desarrolla la barrera hematogas, se diferencian las células epiteliales de las vías respiratorias y se producen unidades primitivas de intercambio de gases.16). Los alvéolos primitivos emergen durante la fase sacular, mientras que se forman sáculos terminales y los bronquiolos respiratorios se desarrollan simultáneamente a medida que los bronquiolos distales se estiran, ramifican y ensanchan.17). Durante la fase de transición sacular-alveolar, los sáculos periféricos experimentan una mayor expansión, aumentando el área de intercambio de gases, y las células alveolares tipo 1 (AT1) cubren gradualmente la superficie. Mientras tanto, las células AT2 se diferencian y aumentan la secreción de lípidos y proteínas surfactantes, que luego se depositan en cuerpos laminares.18). El desarrollo y la diferenciación alveolar posnatal es crucial para los recién nacidos prematuros y ocurre principalmente en los primeros dos años después del nacimiento.
Figura 1Descripción general de la morfogénesis del pulmón humano. Un esquema que ilustra la progresión del desarrollo pulmonar desde la etapa embrionaria hasta la alveolarización. El desarrollo de los pulmones continúa hasta la adolescencia. Las primeras cuatro fases del desarrollo pulmonar humano generalmente se completan en el útero, y la fase alveolar ocurre principalmente después del nacimiento.
Imagen a tamaño completoLa susceptibilidad a la DBP está estrechamente asociada con variaciones en el desarrollo alveolar pulmonar, particularmente en bebés extremadamente prematuros sometidos a oxígeno adicional o ventilación mecánica durante las fases canalicular o sacular.7). La prematuridad en sí misma afecta significativamente la alveolarización y el crecimiento pulmonar adecuado, lo que lleva a complicaciones a largo plazo, incluidos cambios estructurales persistentes, infecciones del tracto respiratorio y síntomas similares al asma, y una mayor prevalencia de hipertensión pulmonar relacionada con la TLP.19). Los enfoques farmacoterapéuticos actuales sólo alivian los síntomas observables del TLP, sin abordar aspectos como el compromiso de la alveolarización y la inflamación.20), lo que requiere la investigación de métodos de tratamiento alternativos. En consecuencia, identificar enfoques terapéuticos novedosos y viables es crucial para mejorar la calidad de vida del parto prematuro (21). Recientemente, la atención se ha centrado en reiniciar el desarrollo pulmonar, con el objetivo de restaurar la multipotencia de las células madre/progenitoras y estimular la proliferación celular y la capacidad de reparación de las células ya diferenciadas. En las siguientes secciones, resumimos los avances recientes en este campo.
Multipotencia de células madre/progenitoras en TLP
Las células madre/progenitoras desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento y reparación de la estructura y función pulmonar. Se producen cambios en la cantidad y eficacia de las células madre/progenitoras del pulmón en recién nacidos con TLP (22), enfatizando el potencial de las células madre/progenitoras externas para proteger o restaurar los tejidos pulmonares lesionados, dada su capacidad de autorrenovación y diferenciación en numerosos tipos de células (23). La esencia de la diferenciación de células madre es la determinación y transformación del destino celular. Durante el desarrollo embrionario temprano, las células primordiales experimentan un proceso de división, diferenciación y formación de tejido, lo que da como resultado un linaje de células con grados crecientes de diferenciación. La diferenciación inducida de células madre es necesaria para que las células madre expresen genes específicos y así se diferencien en tipos de células específicos. Las células progenitoras endoteliales (EPC), las células madre mesenquimales (MSC) y las células progenitoras epiteliales son células madre pluripotentes capaces de diferenciarse (24). Estas células podrían servir como reactivadoras de los procesos de desarrollo pulmonar para el TLP (Tabla 1). La terapia con células madre se refiere al trasplante de células madre sanas en el cuerpo del paciente y la inducción de la diferenciación de células madre para lograr la regeneración y reparación de tejidos. La eficacia de estas terapias se atribuye a la proliferación de células madre, la diferenciación in vivo y la comunicación intercelular, fomentando la curación pulmonar (25). Los ensayos clínicos y los estudios preclínicos sobre terapia celular demuestran resultados favorables en la reducción de la incidencia de TLP y la promoción de la reparación y el desarrollo pulmonar.
Tabla 1 Resumen de las células madre/progenitoras multipotentes en el TLPmesa de tamaño completoTerapias con células madre/progenitoras para el TLP en ensayos clínicos
Por el momento, la terapia con células madre no ha entrado en la etapa de aplicación clínica generalizada debido a las complejidades neonatales, particularmente en bebés prematuros. Aunque son pocos en número, los ensayos clínicos que exploran las MSC, las células mononucleares (MNC) y las células epiteliales amnióticas humanas (hAEC) para el tratamiento de la TLP, derivadas principalmente de sangre autóloga del cordón umbilical (SCU), tejido del cordón umbilical (UCT), placenta, sangre amniótica líquido o médula ósea han demostrado un gran potencial. Los presentaremos individualmente en las secciones siguientes.
MSC
Las MSC se consideran células de reparación óptima debido a su estabilidad genética, propiedades pleiotrópicas y aislamiento y proliferación simples. Originadas en el mesodermo esplácnico durante la etapa embrionaria, las MSC se diferencian en especializadas…
