Resumen
Antecedentes
Los diversos grados de sensibilidad a la radioterapia de los tumores limitan la eficacia de la radioterapia tumoral. En esta investigación, según los datos de secuencia de células individuales, utilizamos radiómica para ayudar a identificar y detectar firmas de características para distinguir la radiosensibilidad variable en diferentes regiones del área objetivo del cáncer de pulmón de células no pequeñas puede proporcionar un nuevo patrón para evaluar la sensibilidad de la radioterapia y ayudar en la toma de decisiones clínicas.
Métodos
Este estudio retrospectivo incluyó datos de radiología de CT de 454 pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón de células no pequeñas en múltiples cohortes del mundo real antes de la radioterapia. El área objetivo primaria del tumor se delineó en un conjunto de entrenamiento (n = 154) y se segmentó para obtener una firma individual radiogenómica. La firma radiogenómica LCDigital-RT, que puede predecir la radiosensibilidad, se desarrolló combinando el índice de radiosensibilidad de la firma de secuenciación de transcriptoma y se validó en dos conjuntos de validación externos independientes (n = 74) y (n = 160). Además, también describimos el paisaje de células individuales de cáncer de pulmón de células no pequeñas con diferente radiosensibilidad, intentando explicar el mecanismo biológico potencial a nivel de células individuales.
Resultados
Al construir únicamente a partir de la firma de características de radiómica individual, Pre LCDigital-RT puede identificar efectivamente las poblaciones con diferencias en la sensibilidad de la radiación en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, con AUC de 0.759, 0.728 y 0.745 para el entrenamiento y dos conjuntos de validación externa, respectivamente. Sin embargo, LCDigital-RT tiene una mayor ventaja, con un conjunto de AUC de entrenamiento de 0.837, que ha sido bien validado en la cohorte JXCH (AUC = 0.789) y la cohorte GDPH (AUC = 0.791). Con la ayuda de LCDigital-RT, los pacientes pueden dividirse en grupos sensibles a la radiación y resistentes a la radiación, y hay una diferencia significativa en las características de las lesiones tumorales primarias entre los dos grupos. También hemos enriquecido la interpretabilidad de nuestras características radiogenómicas en biología a nivel de células individuales, lo que demuestra su enorme valor en la investigación de traslación clínica.
Conclusiones
Hemos desarrollado una herramienta de predicción de RT LCDigital que ayudará a predecir las poblaciones en riesgo de diferencias de sensibilidad a la radiación. Al visualizar el mapa térmico del área tumoral primaria, podemos ayudar en el desarrollo de planes de radioterapia, reducir la aparición de eventos de toxicidad por radiación y mejorar la eficacia de la radioterapia. Al mismo tiempo, proporciona una base de referencia para evaluar la sensibilidad a la radiación de las imágenes, la genética y otros aspectos.
Introducción
La radioterapia se puede aplicar a varias etapas del tratamiento con cáncer de pulmón de células no pequeñas, pero se ha encontrado en la práctica clínica que no todos los pacientes pueden beneficiarse de él. Los diversos grados de sensibilidad a la radiación en el cáncer de pulmón limitan la eficacia del tratamiento con radioterapia (1). Mientras que la sensibilidad a la radiación tumoral se define por los factores biológicos tradicionales, los factores biológicos como la mutación en la genómica, la alteración de la epigenética y el cambio de transcriptómico, el uso de un solo aspecto no puede evaluar con precisión la sensibilidad de la radiación (2, 3).
Como datos de enfermedades no invasivas, las características de radiomics basadas en la tomografía computarizada contienen una gran cantidad de información de primer orden o orden superior que los humanos no pueden observar (4). Estas características de Radiomics se pueden utilizar para construir modelos matemáticos a través de varios algoritmos, como el aprendizaje automático para evaluar las propiedades de la enfermedad o predecir los resultados clínicos (5). En nuestro estudio anterior (estudio LCDigital-IO), ha demostrado que el uso de tales biomarcadores puede distinguir efectivamente a los respondedores de tratamiento y lograr la predicción de estratificación de supervivencia (6). Además, Mitchell Chen et al. propuso un biomarcador de radiomics integral LCI-RPV basado en el vector de respuesta CD274 para ayudar a evaluar si los pacientes con NSCLC son adecuados para el tratamiento con ICI y predicen efectivamente la neumonía relacionada con el tratamiento inmune ((7).
Después de nuestro modelo de investigación anterior, realizamos múltiples estudios del mundo real, utilizando el índice de radiosensibilidad (RSI) para evaluar la respuesta de radioterapia y calcular la radiosensibilidad individualizada. Se ha validado a través de cohortes retrospectivas en múltiples tipos de cáncer (8, 9). Muchos estudios han demostrado que esta firma puede usarse para predecir la radiosensibilidad intrínseca de las células tumorales medidas por la tasa de supervivencia después de la irradiación de 2 Gy (SF2), y también se puede combinar con la dosis de radioterapia para ayudar en el cálculo de la dosis de radioterapia (10, 11). Sin embargo, no hay investigación que haya combinado esta firma con etiquetas de radiómica para predecir la sensibilidad y la eficacia de la radioterapia.
Por lo tanto, en este estudio, desarrollamos dos marcadores radiológicos, RT pre-LCDigital y RT LCDigital, para predecir las diferencias individuales en la sensibilidad a la radiación en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. Intentamos explorar si el tumor primario del volumen tumoral bruto (GTVP) descrito por los oncólogos de la radiación distinga la respuesta de los pacientes a la radioterapia y los combinó con la variable de respuesta, el RSI, para evaluar el grado de sensibilidad a la radiación (Fig. 1).
Materiales y métodos
ASQUISTA DE DATOS
El conjunto de datos de inclusión 1 (cohorte JXCH) fue una cohorte retrospectiva de 294 pacientes con CPNC que recibieron radioterapia de tórax en el Hospital Jiangxi Cancer desde enero de 2020 hasta diciembre de 2023, en función de sus datos de radiología de CT previa a la radioterapia. El conjunto de datos 2 (cohorte GDPH) fue una cohorte retrospectiva de 160 pacientes con CPCC que recibieron radioterapia torácica en el Hospital de Pueblos Provinciales de Guangdong desde agosto de 2020 hasta abril de 2024, en función de sus datos de radiología de CT previa a la radioterapia. La cohorte JXCH y la cohorte GDPH aprobaron la revisión del comité de ética médica de sus respectivos hospitales (2023KY232 y KY2024-576 – 01). El conjunto de datos consiste en secuencias mejoradas por contraste CT en formato DICOM. Hubo los criterios de inclusión:
(1) confirmado por histopatología como NSCLC o confirmado por inmunohistoquímica como carcinoma de células escamosas pulmonares o adenocarcinoma de pulmón; (2) la lesión primaria del cáncer de pulmón con datos de imágenes evaluados antes de la radioterapia; (3) pacientes que recibieron al menos 20 sesiones de radioterapia segmentada convencional con una dosis total de 40Gy o más; (4) datos de imágenes con seguimiento durante o después de la radioterapia; (5) Existen evaluaciones de eficacia precisas o datos de seguimiento integrales disponibles. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: (1) el tipo de transformación patológica diagnosticada por biopsia secundaria; (2) pacientes que se han sometido a resección quirúrgica o recurrencia postoperatoria en el pasado; (3) pacientes que no han recibido tratamiento estandarizado o irradiación fraccionada no convencional; (4) Información incompleta o datos de seguimiento. La situación específica se muestra en el proceso de la FIG. 2.
Fig. 1El flujo de trabajo para el desarrollo de la LCDigital-RT para predecir la sensibilidad de radioterapia en pacientes con CPNC. GTVP Volumen tumoral bruto primario, índice de radiosensibilidad RSI, TP verdadero positivo, FN falso negativo, FP falso positivo, TN verdadero negativo, máquina de impulso de gradiente de luz LGB, operador de contracción y selección de Lasso menos absoluto, regresión logística LR, máquina vectorial de soporte SVM, RSF aleatoria aleatoria
Imagen de tamaño completoEl conjunto de datos 3 comprendió 58 pacientes con CPNC de las cohortes TCGA-LUSC y TCGA-LUAD, identificados a través del análisis histológico y caracterizados usando secuenciación de ARN. (12). DataSet 4 consta de 89 pacientes con CPNC (cohorte Maastro) tratados en Maastro Clinic, con muestras obtenidas a través de la biopsia de tejido contra el cáncer (13). DataSet 5 era de la Universidad de Stanford y del Sistema de Atención Médica de la Administración de Veteranos Palo Alto (14). Era un conjunto de datos radiogenómico de 113 pacientes con CPNC (cohorte de Stanford), y los datos radiológicos de CT estaban todos en formato DICOM utilizando secuencias CT mejoradas. Las características del paciente incluidas en el conjunto de datos se muestran en la tabla 1 y Tabla complementaria 1.
Tabla 1 Datos de referencia clínicos de pacientes incluidosMesa de tamaño completoPreprocesamiento, extracción de características y procesamiento de datos de radiología
La selección de lesiones objetivo, la segmentación de imágenes y la corrección en este estudio se operaron bajo la guía de radiólogos y radiamicistas de alto nivel. La predicción de la respuesta a la radioterapia tumoral se basa en los criterios recist 1.1 (15), donde parcial (PR) o respuesta completa (Cr) observada se conoce como sensibilidad a la radiación (RS), y estable (DE) o progresión (PD) observado se conoce como resistencia a la radiación (RR). Este estudio utilizó el software de código abierto 3dslicer (https://www.sicer.org/4.10.2) (16), Utilizando herramientas de lasso para llenar la segmentación de las lesiones objetivo seleccionadas por expertos, definidos como GTVP, y utilizando herramientas radiómicas para la extracción de características, las características analizadas incluyeron las relacionadas con la intensidad de la imagen de la imagen tumoral, la forma y la textura, conformando los algoritmos estándar definidos por el biomarcador de la imagen, la estandarización de la estandarización de la iniciativa, adoptando el método de procesamiento de normalización de la imagen en la gama de características de la imagen en las características de la imagen en las características de la imagen en las características de la imagen en las características de la imagen en las características de la imagen en las características de la imagen en las características de la imagen en las características de la imagen en las características de la imagen en las características de la imagen en las características de la imagen en las características de la imagen en el estudio de los intervalos.
Pre-LCDigital-RT y LCDigital-RT Development and Validation
Dividimos el conjunto de datos 1 en el conjunto de entrenamiento (n = 154), conjunto de pruebas (n = 66) y conjunto de validación interna (n = 74) y utilizamos múltiples algoritmos de aprendizaje automático como regresión logística (LR) ((LR) (17), Máquina de vectores de soporte (SVM) (18), RandomForest (RF) (19) y máquina de impulso de gradiente de luz (LGB) (20) para entrenar el modelo en el conjunto de entrenamiento. Curva característica de operación (ROC) y área usada del receptor bajo la curva (AUC) para evaluar el rendimiento y seleccionar el mejor modelo (21). Desarrolló una firma de radiómica pre-lcdigital-RT para predecir variables binarias de radiosensibilidad. Sobre la base de pre LCDigital-RT, la puntuación RSI se usó como variable de respuesta, y se emplearon pasos de regresión lineal y análisis de prueba de manto. El umbral de la tasa de detección falsa (FDR) se estableció en 5% (22). Calculamos el coeficiente de correlación de Pearson entre las puntuaciones RSI …
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