Resumen
Fondo
La proteína secretora de células club (CC16) tiene efectos antiinflamatorios y antioxidantes y es un posible biomarcador temprano de daño pulmonar. los CC16 El alelo de riesgo (A) del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs3741240 se ha relacionado de manera inconsistente con el asma; no se han explorado otros SNP de marcado en el gen. El objetivo era determinar si CC16 Los polimorfismos de marcado están asociados con el asma en adultos, los subtipos de asma o el control del asma en el Estudio de Salud Pulmonar Agrícola (ALHS).
Métodos
El ALHS es un estudio de control de casos de asma anidado en la cohorte del Estudio de Salud Agrícola. Los casos de asma fueron personas con asma diagnosticada por un médico actual, asma probablemente no diagnosticada o superposición de asma-EPOC definida por el cuestionario. También examinamos los subtipos de asma y el control del asma. Cinco CC16 Los SNP de etiquetado se imputaron al panel de referencia de fase 1 de 1000 Genomes Integrated. Se utilizó la regresión logística para estimar las asociaciones entre CC16 SNP y resultados de asma ajustados por covariables.
Resultados
La muestra incluyó 1120 casos de asma y 1926 controles de ascendencia europea, con una edad media de 63 años. La frecuencia del genotipo de riesgo (AA) para rs3741240 fue del 12,5% (n = 382). CC16 rs3741240 no se asoció con resultados de asma en adultos. Un SNP marcador en el gen CC16, rs12270961, se asoció con asma no controlada (n = 208, ORadj.= 1,4, IC del 95% 1,0, 1,9; p = 0,03).
Conclusión
Este estudio, el estudio más grande para investigar las asociaciones entre CC16 el etiquetado de SNP y fenotipos de asma en adultos no confirmó una asociación de rs3741240 con asma en adultos. Un SNP etiquetado en CC16 sugiere una posible relación con el control del asma.
Fondo
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias de etiología compleja con una importante contribución genética que se estima oscila entre el 35-70% [1, 2]. Los factores ambientales también desempeñan un papel fundamental en el desarrollo y la gravedad del asma, como lo demuestra la dramática tendencia creciente en la prevalencia entre 1980 y 2010. [3, 4] Los genes y las variantes asociadas pueden afectar indirectamente la susceptibilidad al asma al alterar los procesos normales en el pulmón en respuesta a los agentes ambientales [5,6,7,8].
La proteína secretora de células club (CC16) se ha relacionado con múltiples enfermedades pulmonares, como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el cáncer de pulmón inducido por el tabaquismo. [9,10,11,12,13]. los CC16 gen que se encuentra en el cromosoma 11q12.3, se expresa mucho en el pulmón y codifica una neumoproteína aparentemente beneficiosa, CC16 [14]. Abundantemente secretada por células club no ciliadas, [14] CC16 ejerce efectos antiinflamatorios y antioxidantes [10, 14] y se mueve a través de la barrera pulmonar epitelial-sanguínea tras la inhalación de agresiones respiratorias ambientales [10, 15−19]. En adultos sanos, la correspondencia entre los niveles de CC16 en suero y en el líquido de lavado broncoalveolar (BAL) sugiere su uso potencial como biomarcador temprano de lesión pulmonar y desarrollo temprano de enfermedad respiratoria. [15]. Los niveles séricos bajos de CC16 en suero se han asociado con asma, hiperreactividad de las vías respiratorias, gravedad de la EPOC y función pulmonar [11, 20, 21]. CC16 los polimorfismos también influyen en los niveles de proteína CC16 [22, 23]. Laing et al. informaron diferencias en los niveles plasmáticos de CC16 por el genotipo rs374120, con los niveles más bajos observados en niños homocigotos para el alelo A (concentraciones de CC16 por genotipo: AA 6,79 µg/L, AG 9,17 µg/L y GG 10,01 µg/L ) [9]. La influencia del genotipo rs374120 en los niveles de CC16 continúa hasta la edad adulta [22] con CC16 Se estima que los polimorfismos (incluido rs374120) representan el 6% de la variabilidad en los niveles circulantes de CC16 [24].
Estudios de asociación genética de CC16 los polimorfismos se han asociado de manera inconsistente con el asma en poblaciones de niños y adultos [25,26,27]. Un estudio estimó que los niños con el genotipo de riesgo (AA) para rs3741240 tenían casi cuatro veces más probabilidades de asma que aquellos con el genotipo GG [26]. Además, un metanálisis reciente analizó datos de 19 estudios de casos y controles e informó que aquellos con el genotipo AA o AG para CC16 rs3741240 tenía 1,3 veces más probabilidades de asma en comparación con el genotipo GG (razón de probabilidades agrupadas = 1,29; IC del 95 %: 1,08; 1,54) [27]. Sin embargo, este efecto se atenuó una vez que se excluyeron los estudios que contribuyeron a la heterogeneidad, identificados mediante gráficos de Galbraith. [27]. Todos los estudios en el metanálisis tenían menos de 650 asmáticos y menos de 85 con el genotipo de riesgo [27]. Estos resultados inconsistentes no son sorprendentes dado que el asma es una enfermedad heterogénea, el metanálisis incluyó estudios de todo el mundo con probables exposiciones ambientales variables y las frecuencias alélicas del polimorfismo varían según el origen étnico.
Históricamente, el entorno agrícola ha sido de interés para los investigadores de alergias y asma debido a la diversidad única de exposiciones a bacterias, hongos, productos químicos y alérgenos que pueden influir en el riesgo. [28,29,30,31,32]. En comparación con la población general, los agricultores experimentan una menor prevalencia de diagnóstico de asma pero más síntomas respiratorios, como sibilancias, tos y flema. [33]. Las exposiciones en la vida temprana y en la agricultura actual se han asociado de manera inconsistente con la atopia o el asma en adultos [33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44]. Entre los estudios previos de asociación genética de CC16 polimorfismos y asma, ninguno se realizó dentro de una población agrícola. Además, muchos de estos estudios tenían tamaños de muestra modestos, no se limitaron a adultos, se realizaron fuera de los Estados Unidos y carecían de subtipos de asma definidos, como atopia, eosinofilia, control del asma y exacerbaciones. No hay otros polimorfismos en CC16 además de rs3741240 han sido estudiados. Por lo tanto, este estudio tiene como objetivo determinar si CC16 Los polimorfismos de etiquetado están asociados con el asma en adultos, los subtipos de asma y el control del asma, incluidas las exacerbaciones en adultos, del Estudio de salud pulmonar agrícola (ALHS). También examinamos las asociaciones de CC16 polimorfismos con sibilancias y con bronquitis crónica.
Métodos
El Estudio de Salud Pulmonar Agrícola (ALHS), un estudio anidado de casos y controles de asma en adultos extraído del Estudio de Salud Agrícola (AHS) más grande [36, 45]inscribió a 3301 personas, incluidos 1223 casos de asma y 2078 controles [36]. La muestra es predominantemente agricultores y cónyuges de agricultores de Iowa y Carolina del Norte. [36, 45].
polimorfismos CC16
Polimorfismos en el CC16 El gen se genotipificó utilizando el Biobank Axiom Array del Reino Unido por Affymetrix Asiom Genotyping Services con ADN extraído de sangre o saliva de la población ALHS [46]. Las variantes genéticas se imputaron al panel de referencia de fase 1 de 1000 Genomes Integrated [46].
Para este estudio, analizamos individuos de ascendencia europea (n = 3046, incluidos 1120 individuos con asma) según los componentes principales ancestrales del estudio de asociación del genoma completo (GWAS). Identificamos cinco polimorfismos de etiquetado en el CC16 (SCGB1A1) gen: rs3741240, rs4963506, rs12270961, rs10897271 y rs11231085 usando Genome Variation Server, HapMap y Complete Genomics con un r2 corte de 0.7 [47]. Las frecuencias alélicas para rs10897271 y rs11231085 no estaban en el Equilibrio de Hardy-Weinberg, dejando tres polimorfismos de etiquetado para el análisis (es decir, rs3741240, rs4963506, rs12270961) [47].
Asma
Los casos actuales de asma se identificaron a partir de las respuestas al cuestionario de seguimiento más reciente para la cohorte de padres con AHS [36]. La mayoría (n = 876) de los casos autoinformaron asma actual respondiendo “sí” a las dos preguntas “¿alguna vez le han diagnosticado asma?” y “¿todavía tienes asma?” y “no” a las dos preguntas “¿alguna vez le han diagnosticado enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)?” y “¿alguna vez le han diagnosticado enfisema?”. Para evitar pasar por alto el asma no diagnosticada, 309 participantes se clasificaron como asma actual no diagnosticada si negaban tener un diagnóstico previo de asma, EPOC o enfisema pero informaron síntomas de asma actuales y el uso de medicamentos para el asma,…
