Abstracto
Fondo
Varios estudios observacionales han encontrado que la inactividad física y el tiempo sedentario están asociados con el riesgo de fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Sin embargo, la causalidad entre ellos aún requiere más investigación. Por lo tanto, nuestro estudio tuvo como objetivo investigar el efecto causal de la actividad física (AF) y el tiempo sedentario sobre el riesgo de FPI mediante un análisis de aleatorización mendeliana (MR) de dos muestras.
Métodos
Se analizaron datos de múltiples estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) que involucraban a individuos de ascendencia europea. Los conjuntos de datos abarcaban datos publicados del Biobanco del Reino Unido (91.105–377.234 participantes) y datos de FPI (2018 casos y 373.064 controles) del FinnGen Biobank. El método de ponderación de la varianza inversa (IVW) fue el enfoque principal para nuestro análisis. Los análisis de sensibilidad se implementaron con la prueba Q de Cochran, la regresión MR-Egger, la prueba global MR-PRESSO y el análisis de dejar uno fuera.
Resultados
La PA autoinformada genéticamente predicha se asoció con un menor riesgo de FPI [OR = 0.27; 95% CI 0.09–0.82; P = 0.02]. No se observaron efectos causales de la AF basada en acelerometría o del tiempo sedentario sobre el riesgo de FPI.
Conclusiones
Nuestros hallazgos respaldaron una relación protectora entre la AF autoinformada y el riesgo de FPI. Los resultados sugirieron que mejorar la AF puede ser una estrategia preventiva eficaz para la FPI.
Introducción
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) impone una carga económica significativa a la sociedad, y su incidencia global aumenta constantemente cada año. [1]. Los pacientes diagnosticados con FPI experimentan una mediana de supervivencia de menos de tres años y su tasa de mortalidad supera la de muchas neoplasias malignas. [2]. La falta de factores protectores establecidos hace que la prevención de la FPI sea excepcionalmente compleja [3]. Un enfoque prometedor para abordar este desafío es la participación en actividad física (AF) y la reducción del tiempo sedentario. [4]. Este ámbito destaca la conexión entre la AF y la salud en general, que ha obtenido un amplio reconocimiento por parte de expertos e investigadores médicos. La AP ofrece numerosos beneficios, incluida la reducción del riesgo de desarrollar enfermedades crónicas y la mejora del tratamiento de las afecciones médicas existentes. [5].
La interacción entre la AP y la FPI ha atraído mucha atención en los últimos años. Varios estudios clínicos aleatorios han demostrado la eficacia de la AP para mejorar los síntomas y mejorar los resultados en pacientes con FPI. [6]. Sin embargo, es esencial señalar que, si bien los ensayos clínicos aleatorios (ECA) son metodológicamente sólidos y minimizan las variables de confusión, a menudo se llevan a cabo en una escala relativamente limitada. [7]. Además, estos ensayos se centran principalmente en el manejo de los síntomas en personas ya diagnosticadas con FPI en lugar de evaluar la AF como medida preventiva en una población más amplia. [8]. En comparación con las personas que adoptan estilos de vida más saludables, estudios observacionales recientes han revelado un vínculo entre malos hábitos de vida (como el sedentarismo y la inactividad física) y un riesgo elevado de desarrollar FPI. Sin embargo, persiste una brecha en la evidencia directa que establece una relación causal entre los eventos de AP y FPI. [9,10,11]. Las limitaciones inherentes de los diseños de investigación tradicionales hacen que los estudios observacionales existentes sean incapaces de negar por completo el potencial de causalidad inversa y factores de confusión. Estas limitaciones pueden introducir sesgos de asociación y posteriormente afectar las conclusiones resultantes. [12]. Por el contrario, los ECA ofrecen la ventaja de evaluar la eficacia o efectividad teórica de las intervenciones clínicas. Se consideran el método óptimo para mitigar el sesgo de selección y la confusión en la investigación clínica, lo que los convierte en el estándar de oro para establecer la causalidad. [13]. Sin embargo, en el contexto de la investigación de la relación causal entre la AP y el riesgo de FPI, es posible que no sea factible realizar estudios ECA. A pesar de ser una herramienta poderosa, los ECA podrían no ser realistas ni éticos para abordar esta pregunta de investigación.
La aleatorización mendeliana (MR) ofrece un enfoque alternativo para la posible inferencia causal cuando la realización de ECA no es práctica o inviable [14]. La RM emplea variación genética para establecer vínculos causales entre exposiciones y resultados. Las variantes genéticas se asignan aleatoriamente en el momento de la concepción y, a menudo, permanecen independientes de los factores de riesgo ambientales. [15]. Además, estas variantes genéticas preceden a la aparición de enfermedades. Como resultado, el análisis de RM puede excluir la influencia de factores de confusión no medidos. [16, 17].
En este artículo, evaluamos la posible causa-efecto entre las AF, el tiempo sedentario y el riesgo de FPI mediante análisis de RM. Nuestra investigación se basa en datos de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) a gran escala. El objetivo principal de este estudio es proporcionar información valiosa sobre las estrategias de intervención preventiva para la FPI, informadas por los resultados de nuestro análisis de RM.
Métodos
Diseño del estudio
Realizamos un estudio de RM de dos muestras para evaluar el efecto causal de la actividad física/el tiempo sedentario en la FPI utilizando las estadísticas resumidas de GWAS. Este análisis de variable instrumental (IV) emula un ECA sobre la asignación aleatoria de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) entre la descendencia, libre de factores de confusión como el sexo y la edad. En este estudio, el diseño de RM debe cumplir con tres supuestos [18] (Higo. 1).
Diagrama que ilustra los tres supuestos de la aleatorización mendeliana
Datos resumidos de GWAS para actividad física y tiempo sedentario
Los datos resumidos de los fenotipos de PA autoinformados y basados en acelerómetro se obtuvieron del Biobanco del Reino Unido. [19, 20]. El proyecto UK Biobank, un estudio de cohorte prospectivo, abarca un grupo de participantes de más de 500.000 personas de entre 40 y 69 años, todos dentro del entorno comunitario. [21]. Para la AF autoinformada, se recopilaron datos de 377.234 participantes del Biobanco del Reino Unido que proporcionaron información sobre sus niveles de AF a través del formulario breve del Cuestionario Internacional de AF. El cálculo de AF de moderada a vigorosa implicó sumar los minutos semanales de AF moderada y AF vigorosa, y luego multiplicar esta suma por ocho. [19].
En cuanto a la AF basada en acelerometría (“aceleración promedio”), se recopilaron datos de ejercicio de más de 100.000 participantes que llevaban acelerómetros Axivity-AX3 en sus muñecas. [22]. Después de aplicar pasos de calibración esenciales que incluían eliminar los efectos gravitacionales y el ruido generado por sensores, e identificar los intervalos de desgaste versus no desgaste, los datos brutos de aceleración triaxial resultantes (capturados a 100 Hz) se utilizaron para calcular varias métricas de PA. La variable de exposición derivada de los datos del acelerómetro se denominó “aceleración promedio”. [19]. Además, los datos del tiempo sedentario se extrajeron de los datos del acelerómetro del Biobanco del Reino Unido, definidos como niveles de actividad iguales o inferiores a 1,5 MET (equivalente metabólico de la puntuación de la tarea). [20].
Selección de instrumentos genéticos.
Para la solidez del análisis de RM, es necesario considerar el efecto de la pleiotropía vertical y horizontal en el análisis de RM. [23]. Por lo tanto, la elección de IV para las AF y el tiempo sedentario se guió por criterios específicos descritos por Martin Bahls y Chen Xiong et al. Estos criterios abarcaron varios pasos. Inicialmente, los SNP alcanzan el umbral de significación de todo el genoma (P <5 × 10–8) y se excluyeron los SNP que mostraban asociaciones significativas con la FPI. Posteriormente, los SNP se agruparon (umbral: r2= 0,001, tamaño de ventana: 10.000 kb). En tercer lugar, se eliminaron los SNP que podrían exhibir efectos pleiotrópicos. [24, 25]. Además, el estadístico F \((F={beta}^{2}/{se}^{2})\) se calculó para abordar el posible sesgo de variables instrumentales débiles [26]; un estadístico F inferior a 10 indicó una variable instrumental no válida. Se armonizaron los SNP ambiguos y palindrómicos para garantizar la precisión [27]. Se empleó el filtrado Steiger para refinar aún más la selección de SNP. [28]. Estos enfoques integrales aseguraron colectivamente la integridad y confiabilidad de nuestro análisis de RM.
