Abstracto
Fondo
El carcinoma de células escamosas de pulmón (LUSC, por sus siglas en inglés) es un subtipo de carcinoma de células no pequeñas que representa alrededor del 30 % de todos los cánceres de pulmón. Sin embargo, la evaluación del resultado pronóstico y la respuesta a la terapia de los pacientes con LUSC aún no se han resuelto. Este estudio tuvo como objetivo explorar el valor pronóstico de las vías de muerte celular y desarrollar una firma asociada a la muerte celular para predecir el pronóstico y guiar el tratamiento en LUSC.
Métodos
Los perfiles del transcriptoma y la información clínica correspondiente de los pacientes de LUSC se obtuvieron de The Cancer Genome Atlas (TCGA-LUSC, n = 493) y de la base de datos Gene Expression Omnibus (GSE74777, n = 107). Los genes relacionados con la muerte celular, incluida la autofagia (n = 348), la apoptosis (n = 163) y la necrosis (n = 166) se recuperaron de las bases de datos de la Enciclopedia de genes y genomas de Kioto y Ontología de genes. En la cohorte de entrenamiento (TCGA-LUSC), se usó la regresión LASSO Cox para construir cuatro firmas de pronóstico de las respectivas vías de autofagia, apoptosis y necrosis y genes de tres vías. Después de comparar las cuatro firmas, el índice de muerte celular (CDI), la firma de genes combinados, se validó aún más en el conjunto de datos GSE74777. También investigamos la importancia clínica de la firma CDI en la predicción de la respuesta inmunoterapéutica de los pacientes con LUSC.
Resultados
La firma CDI se asoció significativamente con la supervivencia general de los pacientes de LUSC en la cohorte de entrenamiento (HR, 2,13; IC del 95 %, 1,62‒2,82; PAG< 0,001) y en la cohorte de validación (HR, 1,94; IC 95 %, 1,01‒3,72; PAG= 0,04). Los genes expresados diferencialmente entre los grupos de alto y bajo riesgo contenían citocinas asociadas a la muerte celular y se enriquecieron en vías asociadas al sistema inmunitario. También encontramos una mayor infiltración de CD4 ingenuo+ Células T, monocitos, células dendríticas activadas, neutrófilos y menor infiltración de células plasmáticas y CD4 de memoria en reposo+ Células T en el grupo de alto riesgo. Los índices de tallo tumoral, mRNAsi y mDNAsi, se correlacionaron negativamente con la puntuación de riesgo del CDI. Además, los pacientes de LUSC en el grupo de bajo riesgo tienen más probabilidades de responder a la inmunoterapia que los del grupo de alto riesgo.PAG= 0,002).
Conclusiones
Este estudio reveló una firma asociada a la muerte celular (CDI) confiable que se correlacionó estrechamente con el pronóstico y el microambiente tumoral en LUSC, lo que puede ayudar a predecir el pronóstico y la respuesta a la inmunoterapia para pacientes con LUSC.
Fondo
El cáncer de pulmón representó el 11,4 % y el 18 % de la incidencia y mortalidad totales por cáncer en todo el mundo, respectivamente. [1]. En los Estados Unidos, se estima que ocurrirán 236,740 casos nuevos y 130,180 muertes por cáncer de pulmón en 2022 [2]. Como un tipo patológico común de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), el carcinoma de células escamosas de pulmón (LUSC) comprende aproximadamente el 30% de todos los casos. [3]. El pronóstico y la decisión de tratamiento de los pacientes con LUSC se evalúan principalmente según el sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) (octava edición). Sin embargo, es posible que este sistema no pueda distinguir los resultados heterogéneos de pacientes individuales con el mismo estadio TNM debido a otros factores complicados. [4, 5]. Por lo tanto, se requieren nuevos biomarcadores y firmas de pronóstico para identificar a los pacientes LUSC con mayor riesgo para optimizar el manejo clínico.
La muerte celular y los mecanismos relacionados son fundamentales durante la evolución de las enfermedades. La apoptosis, la autofagia y la necrosis son los tres tipos principales de muerte celular de los mamíferos. [6], que han sido ampliamente estudiados en tumorigénesis. La apoptosis media la muerte celular a través de tres vías distintas, es decir, receptores de muerte, mitocondrias y retículo endoplásmico, junto con la activación de cisteinil aspartato proteasas efectoras (caspasas) [7]. Eludir la apoptosis es una característica importante del cáncer. La autofagia es una degradación catabólica celular en respuesta a la inanición o el estrés mediante la cual las macromoléculas, los orgánulos y el citoplasma se engullen, digieren y reciclan para mantener el metabolismo celular y generar energía y metabolitos. [8]. La autofagia también puede eliminar patógenos, componentes citoplasmáticos superfluos y células dañadas o apoptóticas. [9, 10]. Aunque presumiblemente como un supresor de la neoplasia, la desregulación de la autofagia puede ser un mecanismo clave en la progresión del tumor para permitir la supervivencia a largo plazo, la tolerancia de la terapia del cáncer, el nuevo crecimiento y la eventual recaída. [11]. Durante mucho tiempo se ha considerado que la necrosis es el resultado de una respuesta a una lesión hipóxica o isquémica aguda, que ocurre espontáneamente en las neoplasias cuando la proliferación celular supera la angiogénesis. [6, 12].
La muerte celular juega un papel clave en varios procesos inmunológicos asociados con la progresión tumoral y la resistencia a los medicamentos. Las células inmunitarias en el microambiente tumoral (TME, por sus siglas en inglés) funcionan como roles duales tanto en la antagonización como en la promoción de tumores, y la muerte celular inmunogénica ocupa un lugar destacado en la estimulación del sistema inmunitario antitumoral disfuncional [13, 14]. Recientemente, la inmunoterapia se ha desarrollado rápidamente en el cáncer de pulmón. Los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI, por sus siglas en inglés) mejoran de manera eficaz la supervivencia de los pacientes con LUSC avanzado al actuar sobre la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y su ligando PD-L1, como pembrolizumab [15]nivolumab [16]y atezolizumab [17]. La inmunoterapia combinada con la quimioterapia o la radioterapia clásicas y las terapias dirigidas pueden inducir la apoptosis de las células cancerosas a través de la muerte celular extrínseca o de granzimas [18]. Ciertos macrófagos o células dendríticas que engullen las células apoptóticas pueden activar posteriormente la inmunidad antitumoral. [19]. Además, se ha identificado que un subconjunto de caspasas está involucrado en las respuestas inmunitarias a patógenos y asociado con la maduración de citocinas proinflamatorias. [20]. Dado el rápido progreso de la inmunoterapia, los hallazgos más detallados de la muerte celular podrían crear una nueva dimensión para desarrollar una estratificación de riesgo precisa, un modelo de evaluación de pronóstico e inmunoterapia personalizada para pacientes con cáncer.
El análisis bioinformático de perfiles genómicos, transcriptómicos o proteómicos ha identificado una serie de biomarcadores potenciales para LUSC [21,22,23,24]. Sin embargo, poca investigación sobre las firmas relacionadas con la muerte celular en LUSC, que se ha establecido en el adenocarcinoma de pulmón (LUAD) [25, 26] y otros tipos de cáncer [27, 28]. En este estudio sistemático, se construyó una firma de pronóstico robusta basada en genes relacionados con la muerte celular en base a los genes asociados a la muerte celular y se confirmó además como un factor de pronóstico independiente para LUSC. Lo que es más importante, destacamos el papel crucial de esta firma en la predicción de la supervivencia y la respuesta inmunoterapéutica de los pacientes con LUSC.
Métodos
Adquisición y preprocesamiento de datos
Los perfiles del transcriptoma y los datos clínicos de dos cohortes públicas de pacientes de LUSC se recopilaron respectivamente de las bases de datos de The Cancer Genome Atlas (TCGA) y Gene Expression Omnibus (GEO). Los pacientes sin información clínica y de supervivencia completa fueron excluidos del estudio (11 casos en la cohorte TCGA-LUSC). Los datos de RNA-Seq de 493 muestras de tejido LUSC y 49 muestras de tejido normal adyacente en la cohorte de entrenamiento procedían del conjunto de datos TCGA-LUSC recuperado de UCSC Xena (https://gdc.xenahubs.net) y convertidos en formatos de transcripción por millón (TPM) antes del análisis. Para la cohorte de validación GSE74777 (n = 107), los archivos CEL sin procesar generados por Affymetrix se descargaron del conjunto de datos GEO (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/). Las sondas en cada conjunto de datos se anotaron de acuerdo con el archivo de anotaciones de la plataforma. Cuando se asignaron múltiples sondas al mismo gen, se usó el valor de expresión promedio del gen como valor final. Las características de referencia de las muestras de LUSC se proporcionan en la Tabla S1.
Para determinar el valor pronóstico de los genes relacionados con la muerte celular en LUSC, se recopiló una lista de genes en las vías de autofagia (n = 348), apoptosis (n = 163) y necrosis (n = 166) de la Enciclopedia de Kyoto de Bases de datos Genes and Genomes (KEGG) y Gene Ontology (GO) (
