De la EPOC al cáncer de pulmón: mecanismos de vinculación, diagnóstico, tratamiento y pronóstico

Introducción

EPOC y cáncer de pulmón

El cáncer de pulmón tiene la tasa de letalidad más alta de todos los tumores, según una gran cantidad de estadísticas de datos,¹ y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una comorbilidad común del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).² En la década de 1980, Skillrud y Tockman et al propusieron por primera vez que la incidencia y la mortalidad crecientes del cáncer de pulmón estaban relacionadas con la presencia de obstrucción de las vías respiratorias y el deterioro de la función pulmonar.³ Un análisis exhaustivo realizado por la Federación Internacional de Cáncer de Pulmón demostró que la EPOC se asoció de forma independiente con SCLC después del ajuste por edad, sexo y años de tabaquismo.⁴ El análisis de riesgo proporcional multifactorial mostró que los pacientes con disfunción ventilatoria leve tenían más probabilidades de sufrir cáncer de pulmón que los pacientes con disfunción ventilatoria moderada y grave. Los pacientes con disfunción ventilatoria moderada y grave tenían más probabilidades de padecer cáncer de pulmón que las personas con función pulmonar normal. Además, la exacerbación aguda de la EPOC, el estadio de la iniciativa global para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (GOLD) y el enfisema también fueron predictores independientes de cáncer de pulmón.⁵ entre los cuales GOLD I/II, mayor edad, IMC bajo y DLCO < 80% se asociaron más estrechamente.⁶ El cáncer de pulmón, a su vez, es un factor significativo en la morbilidad y mortalidad de la EPOC. Zhang et al encontraron que el 50-70% de los pacientes con cáncer de pulmón demostraron una función pulmonar alterada, especialmente aquellos con carcinoma de células escamosas con una mayor probabilidad de EPOC concomitante en 2017.⁷

Entre muchas EPOC, la alta tasa de incidencia de cáncer de pulmón es la más alta, lo que indica que puede haber un mecanismo y un riesgo comunes. De hecho, muchas revisiones han demostrado la relación entre la EPOC y el cáncer de pulmón. Sin embargo, debido a la heterogeneidad de la enfermedad de la EPOC y el cáncer de pulmón, la interacción y el mecanismo entre la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el cáncer de pulmón siguen siendo controvertidos. A diferencia de otras revisiones relevantes, ampliamos el alcance de nuestro estudio cuando discutimos la asociación entre la EPOC y el cáncer de pulmón. Se centró en el impacto de la EPOC en la detección del cáncer de pulmón, el pronóstico y el tratamiento antitumoral. A largo plazo, la EPOC está relacionada con un mal pronóstico de los pacientes con cáncer de pulmón, pero el entorno inflamatorio especial de la EPOC puede hacer que los pacientes con cáncer de pulmón respondan mejor a los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI). Mientras tanto, el manejo estandarizado de la EPOC tiene un impacto positivo en el pronóstico de los pacientes con cáncer de pulmón. La EPOC es un factor de alto riesgo para el cáncer de pulmón, por lo que vale la pena analizar cómo seleccionar una forma adecuada de examinar a los pacientes con EPOC para detectar el cáncer de pulmón. Esta revisión brinda una descripción más completa y específica de la relación entre estas dos enfermedades para guiar mejor a los lectores en el manejo clínico de los pacientes con EPOC con cáncer de pulmón.

Endo-Fenotipificación de la EPOC

La EPOC a menudo muestra diferentes características clínicas, progresión y respuestas al tratamiento en diferentes pacientes, lo que refleja la heterogeneidad de la enfermedad. El fenotipo inflamatorio de la EPOC se puede dividir en EPOC eosinofílica (principalmente eosinofílica) y EPOC neutrofílica (principalmente neutrofílica y linfocítica).⁸ La EPOC neutrofílica es el fenotipo más común y se activa principalmente por factores inflamatorios liberados por las células epiteliales y la estimulación insuficiente de los macrófagos. Los neutrófilos reclutados luego liberan proteasas que inducen daño en las vías respiratorias y activan la inmunidad adaptativa mediada por células inmunitarias como las células Th1 y Th17. Los pacientes generalmente muestran un mayor riesgo de exacerbación aguda de la EPOC eosinofílica.⁹ Por el contrario, la eosinofilia en sangre puede predecir una respuesta favorable a las terapias con esteroides y broncodilatadores en pacientes con EPOC estable.¹⁰ Los diferentes fenotipos inflamatorios de la EPOC pueden tener diferentes efectos sobre los resultados del tratamiento del cáncer de pulmón.

Además, diferentes características patológicas de la EPOC también representan diferentes pronósticos. La detección del cáncer de pulmón con TC de dosis baja encontró que los cambios morfológicos relacionados con el enfisema pueden ser el predictor más fuerte de cáncer de pulmón. En un estudio de detección de la Universidad de Pittsburgh, que incluyó aproximadamente a 3638 fumadores actuales y ex fumadores, los pacientes con enfisema tenían un riesgo tres veces mayor de cáncer de pulmón.¹¹ Por lo general, la gravedad del enfisema se mide de manera semicuantitativa a través de una evaluación visual. En el estudio de Hohberger et al., el enfisema local fue puntuado y agrupado por radiólogos de tórax experimentados según el cambio del enfisema, la ubicación, la distancia a las estructuras hiliares y ≤5 cm central y periférico. Clasificación de compromiso de enfisema: ninguno; leve = 1–25%; moderado = 26%-50%; etiquetado = 51–75%; grave más del 75%. Descubriendo que los cánceres primarios de pulmón se asocian con áreas de peor enfisema regional.¹² Sin embargo, la evaluación visual es subjetiva, y la presencia o ausencia de cáncer de pulmón en las imágenes de TC demostrará con éxito que la evaluación visual está sesgada. Bae et al utilizaron densitometría por TC para la cuantificación automática del enfisema. Se correlacionó mejor con la gravedad patológica que con las puntuaciones visuales.¹³ Descubrieron que la proporción de enfisema en el lóbulo superior izquierdo era la más alta (7,68 %) y que la incidencia general de cáncer de pulmón en el lóbulo superior es mayor que en el lóbulo inferior. El análisis de regresión logística multivariante mostró que, en comparación con otros lóbulos, la proporción de cáncer de pulmón en los lóbulos con enfisema múltiple fue de 2,48[95% CI: 1.48–4. P <0.001]. Y a medida que aumenta la gravedad del enfisema, el riesgo de cáncer de pulmón también es mayor. Además de la ubicación del enfisema, el fenotipo del enfisema también está relacionado con el cáncer de pulmón.¹⁴ Mouronte-Roibas et al demostraron en un estudio que la presencia de enfisema paraseptal y EPOC aumentaba el riesgo de cáncer de pulmón.¹⁵ Por el contrario, en el proyecto de detección de LC de la Universidad de Navarra, España, los investigadores encontraron que la obstrucción del flujo de aire aumentaba el riesgo de cáncer de pulmón, pero ese riesgo se reducía en presencia de enfisema paraseptal.^16–18 Sin embargo, estudios posteriores han encontrado que la tasa de incidencia de cáncer de pulmón en pacientes con EPOC que sufren de fibrosis pulmonar combinada con enfisema es tan alta como 42%.¹⁷ Los mecanismos del vínculo entre el enfisema y el cáncer de pulmón pueden incluir la acción de la telomerasa, mutaciones en genes protectores y la diferencia en la posición anatómica de los lóbulos pulmonares enfermos.¹³

No hay duda de que el tratamiento personalizado para diferentes fenotipos clínicos e inflamatorios puede ser más selectivo y preciso y, por lo tanto, traer más beneficios a los pacientes con cáncer de pulmón.

Posibles vínculos entre la EPOC y el cáncer de pulmón

Los pacientes con EPOC tienen un mayor riesgo de cáncer de pulmón que aquellos sin obstrucción de las vías respiratorias. Fumar aumenta el estrés oxidativo y el daño resultante en el ADN, que inhibe la reparación del ADN, puede ser uno de los impulsores del cáncer de pulmón.^18–20 Sin embargo, solo un pequeño porcentaje (10 a 15%) de los fumadores acaban con EPOC o cáncer de pulmón, lo que sugiere que la compleja interreacción de la genética, la epigenética y los factores ambientales es la clave para entender estas enfermedades.

El estudio adicional para aclarar la relación entre estas dos enfermedades proporcionará una comprensión profunda del desarrollo de las enfermedades y creará la posibilidad de tratamientos cruzados y nuevos objetivos, lo que conducirá a una promoción más precisa de la detección y el diagnóstico temprano del cáncer de pulmón.

Predisposicion genética

Como sabemos, la predisposición familiar o genética es fundamental en la EPOC y el cáncer de pulmón. El estudio de asociación de todo el genoma (GWA) sobre la EPOC y el cáncer de pulmón mostró que muchos loci de genes candidatos se superponen en estas dos enfermedades, con asociaciones significativas entre múltiples loci cromosómicos y polimorfismos de un solo nucleótido (SNP).²¹ GWAS identificó dos loci significativos asociados con el cáncer de pulmón y la EPOC: 15q25 (IREB2) y 4q22 (FAM13A). Ziolkowska et al confirmaron además que el IREB2 variante aumenta la posibilidad de cáncer de pulmón, mientras que la FAM13A variante aumenta la posibilidad de EPOC.²²

Se asoció un riesgo del 14 % de cáncer de pulmón con dos SNP en el cromosoma 15 (15q25.1).²³ Esta región contiene seis grupos de genes y rs16969968 del exón CHRNA5, que puede inducir el reemplazo de aminoácidos, tiene la correlación más fuerte con el cáncer de pulmón.^24,25 Rs16969968 es el SNP más importante para la dependencia de la nicotina, que está estrechamente relacionado con el riesgo elevado de cáncer de pulmón independientemente de los años de fumador.²⁶ Aunque la función es desconocida hasta ahora, FAM13Aubicado en 4q24, también está asociado con la progresión del cáncer de pulmón en la EPOC, que codifica el dominio de unión a proteínas activado por Rho GTPasa.²²

En 2019, el Departamento de Oncología de la Universidad Estatal de Wayne en Detroit, Michigan, descubrió que los SNP aumentan el riesgo de cáncer de pulmón de manera dependiente de la EPOC.²⁷ Las vías relacionadas con la inflamación pueden conferir polimorfismos de mutación adicionales asociados al riesgo de cáncer de pulmón en genes inmunitarios relacionados biológicamente dependientes de la EPOC. Estas variantes muestran un efecto dependiente del tejido en la expresión génica proximal, mejorando la conectividad de la red y coexistiendo en vías inmunitarias específicas, como SNP de enzimas desintoxicantes, proteasas y SNP antiproteasas en familias de genes candidatos.²⁸

Además, en comparación con los controles sanos, los pacientes con EPOC y cáncer de pulmón tienen mutaciones más frecuentes en la glutatión S-transferasa 1 (GSTM1) gen, una enzima que actúa sobre las sustancias que dañan los tejidos. Por el contrario, de tipo salvaje CYP2A6 inhibe la carcinogénesis y la exacerbación de la EPOC. El locus del gen rs7326277TT del receptor 1 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-R1) influye en la EMT y el crecimiento tumoral y es un…