Resumen
La lesión pulmonar aguda (ALI) es una enfermedad respiratoria crítica común en la práctica clínica, especialmente en la UCI, con una alta tasa de mortalidad. La patogénesis de la ALI es relativamente compleja e implica principalmente un desequilibrio de la respuesta inflamatoria, estrés oxidativo, apoptosis celular y otros aspectos. Sin embargo, actualmente, las medidas de tratamiento tomadas en base a los mecanismos anteriores no han tenido efectos significativos. Investigaciones recientes muestran que la disfunción mitocondrial y la piroptosis juegan un papel importante en la ALI, pero en la actualidad no hay muchos análisis sobre la relación entre la disfunción mitocondrial y la piroptosis. Este artículo revisa la situación de la disfunción mitocondrial en ALI, la piroptosis en ALI, si la disfunción mitocondrial está relacionada con la piroptosis en ALI y cómo hacerlo, y analiza más a fondo la relación entre ellas en ALI. Esta revisión describe cómo aliviar la disfunción mitocondrial y luego suprimir la piroptosis inmunológica asociada, proporcionando nuevas ideas para el tratamiento clínico de la ALI.
Introducción
La lesión pulmonar aguda (ALI) es un síndrome clínico grave caracterizado por lesión difusa de las células alveolares, destrucción de la barrera endotelial y epitelial alveolar, aumento de la permeabilidad microvascular e influencia de la función de intercambio de gases.1, 2). En la UCI, la tasa de morbilidad y mortalidad llega al 40-60% (3, 4). Tanto los factores directos como los indirectos conducen a la ALI, como la neumonía por aspiración, la embolia pulmonar, la toxicidad del oxígeno, el ahogamiento, etc., que son factores directos. La sepsis, el shock, la pancreatitis grave, la coagulación intravascular diseminada, etc. son factores indirectos (5,6,7,8).
Aunque se puede proporcionar tratamiento sintomático y de apoyo para la ALI, todavía faltan medios eficaces. La ventilación mecánica con protección pulmonar puede reducir significativamente la tasa de mortalidad de esta enfermedad, pero es propensa a sufrir lesiones pulmonares inducidas por el ventilador.9, 10). Medicamentos como diuréticos, antiplaquetarios, antioxidantes, vasodilatadores y glucocorticoides pueden mejorar el daño patológico de la ALI, pero no tienen un impacto significativo en la tasa de mortalidad de la ALI.11, 12). Las células madre mesenquimales pueden ser efectivas, pero aún se encuentran en la etapa experimental y el mecanismo de acción no está muy claro; además, la terapia basada en células madre presenta algunos problemas preocupantes, por ejemplo, baja estabilidad, riesgo de embolia pulmonar y tumor. formación (13, 14).
La patogénesis de la ALI es compleja y no se comprende completamente, por lo que es muy importante explorar el mecanismo de la ALI y buscar nuevos métodos de tratamiento basados en el mecanismo para mejorar el pronóstico del paciente y reducir la mortalidad. El estrés oxidativo, como uno de los mecanismos de la ALI, equilibra la producción y eliminación de radicales libres de oxígeno en los pulmones. Una vez que se produce el desequilibrio, dañará los histiocitos pulmonares y activará la reacción inflamatoria. Los estudios han encontrado que la disfunción mitocondrial aumentará la producción de radicales libres de oxígeno reactivos. El desequilibrio de la respuesta inflamatoria es una causa importante de ALI, y cuando los factores proinflamatorios y antiinflamatorios están desequilibrados, aumentará la respuesta de activación de la cascada inflamatoria. La disfunción mitocondrial puede inducir la secreción de una gran cantidad de factores proinflamatorios. Además, otro mecanismo de acción importante es la apoptosis celular. Cuando dominan los factores proapoptóticos, una gran cantidad de células sufren apoptosis, lo que produce efectos de amplificación en cascada y, en última instancia, daña el tejido pulmonar. Además, el daño severo al consumo de oxígeno celular, conocido como hipoxia citopática, es uno de los marcadores patológicos de los pulmones en pacientes con ALI inducida por patógenos, pero su mecanismo aún no está claro. La disfunción mitocondrial está implicada en la alteración del consumo de oxígeno celular y puede desempeñar un papel importante en la patogénesis de la ALI. La función de las mitocondrias implica la fosforilación oxidativa, el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, la cadena de transporte de electrones, el mantenimiento del equilibrio dinámico de la concentración de Ca2+, la regulación del metabolismo celular, la síntesis de colesterol y algunos hemos.15,16,17). La disfunción mitocondrial puede activar diferentes tipos de enzimas específicas de cisteína aspartato (caspasas), induciendo piroptosis de células inmunes como los macrófagos a través de vías de piroptosis clásicas o no clásicas, causando poros en la membrana celular, lo que lleva a la inflamación y ruptura celular, liberando así interleucina. Los factores inflamatorios IL-)18 e interleucina (IL-)1β pueden causar inflamación alveolar o edema intersticial vascular, participar en la aparición y desarrollo de ALI, o promover la inflamación pulmonar, lo que lleva a un empeoramiento de la condición del paciente.
Este artículo revisa la disfunción mitocondrial, la piroptosis y la relación entre ellas en la lesión pulmonar aguda, con el fin de proporcionar una base teórica para explorar la patogénesis de la ALI y buscar posibles dianas terapéuticas.
Disfunción mitocondrial y lesión pulmonar aguda.
Como “fábrica de energía” de las células, las mitocondrias proporcionan energía para las actividades de la vida celular a través de una serie de reacciones. Además, las mitocondrias también participan en la transmisión de señales intracelulares, la biosíntesis, el metabolismo celular y otras actividades (18, 19). La evidencia reciente sugiere que la disfunción mitocondrial influirá en la aparición y desarrollo de ALI. Las funciones mitocondriales relacionadas con esta enfermedad incluyen principalmente la fosforilación oxidativa, el estado estacionario del Ca2+, la cadena de transferencia de electrones y el ciclo del ácido tricarboxílico.
Fosforilación oxidativa y ALI.
La fosforilación oxidativa (OXPHOS) consta de cuatro complejos, dos transportadores de electrones móviles, ubiquinona y citocromo c (Cytc) (20). Participa en ALI inhibiendo la actividad enzimática compleja.
Después del tratamiento de los macrófagos con lipopolisacáridos (LPS), se inhiben las actividades del complejo I, el complejo II, el complejo III y el complejo IV, inhibiendo así la función de OXPHOS, debilitando la activación M2 de los macrófagos y luego induciendo a los macrófagos a polarizarse hacia M1, induciendo una serie de reacciones inflamatorias y agravando la gravedad de ALI (21).
La función OXPHOS está inhibida. Además de la reducción de la producción de ATP, también produce especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales a través del complejo I, secretando así IL-1β, las citocinas inflamatorias del factor de necrosis tumoral (TNF-α) pueden mejorar la inflamación pulmonar y exacerbar la ALI (22) (Higo. 1A).
Homeostasis del Ca2+ y ALI
Las mitocondrias son orgánulos de almacenamiento de calcio con doble membrana y el Ca2+ se distribuye en su espacio intermembrana y matriz.23). El Ca2+ es el segundo mensajero de las células, estrechamente relacionado con la proliferación celular, la muerte celular programada, la transcripción de genes, la transducción de señales, etc (24).
El Ca2+ participa en la regulación de la generación de ATP y la señalización de ROS, que es un factor clave en la regulación de la función mitocondrial mediante la estimulación del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). Esto hace que el TCA produzca nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), que se utiliza en la vía de la cadena de transferencia de electrones (ETC) para producir ATP y nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP), que se utiliza para eliminar ROS (25).
A través de investigaciones, se ha descubierto que el desequilibrio de la homeostasis del Ca2+ participa en la ALI activando vías de señalización inflamatorias, estimulando la liberación de mediadores inflamatorios y regulando la integridad de la barrera endotelial microvascular pulmonar.
La ALI inducida por LPS puede provocar un aumento de los iones de calcio citoplasmáticos de los macrófagos, aumentar la actividad de la mieloperoxidasa (MPO) en el tejido pulmonar y regular la actividad de NF-κB y activar los inflamasomas NLRP3, promoviendo la secreción del factor inflamatorio TNF-α y IL-1β, puede inducir reacciones inflamatorias y exacerbar el grado de lesión pulmonar (26, 27) (Higo. 1B).
El aumento de la concentración de Ca2+ intracelular aumenta la permeabilidad de las células endoteliales, desencadenando una reacción en cascada de activación vascular, como el aumento de la expresión de moléculas de adhesión vascular, que pueden conducir a la liberación del mediador inflamatorio IL-8 y exacerbar la inflamación.28, 29).
Cadena de transferencia de electrones y ALI.
La ETC, también conocida como cadena de succión, está compuesta de hidrógeno y transmisores de electrones en la membrana mitocondrial interna de los eucariotas (30). Las investigaciones han demostrado que la disfunción de la cadena respiratoria puede participar en la ALI al inducir estrés oxidativo, activar complejos proteicos relacionados con la inflamación y promover la liberación de citocinas proinflamatorias.
La ETC, como principal fuente de energía celular, juega un papel importante en la producción de ATP y ROS (31). Todos los complejos enzimáticos mitocondriales pueden producir ROS, siendo las principales fuentes de producción el complejo I y el complejo III.32). Cuando se produce una disfunción de ETC, se producirá un aumento de la producción de ROS, lo que agravará el grado de daño mitocondrial e inducirá estrés oxidativo mitocondrial. La reacción inflamatoria mediada por ROS causará la destrucción de las proteínas y conexinas del citoesqueleto, aumentará la brecha entre las células endoteliales, causará permeabilidad vascular y afectará la aparición y el desarrollo de ALI (33,34,35) (Higo. 1DO).
La coenzima Q es un componente importante de ETC y un cofactor importante para esta función, sirviendo como antioxidante y eliminador de radicales libres. La falta de coenzima Q puede provocar estrés oxidativo y el efecto inhibidor del nivel de expresión de NF-κB se debilita y participa en el proceso de ALI (36, 37).
Después del tratamiento con LPS, la actividad del complejo I de la cadena respiratoria aumenta, lo que promoverá la degradación de IκB-α y la activación de más NF-κB. Regulando así la expresión de citocinas dependientes de NF-κB, como IL-8 y TNF-α, agravando la inflamación pulmonar (38, 39) (Higo. 1DO).
Ciclo del ácido tricarboxílico y ALI.
El sitio de reacción del TCA está en la matriz granular lineal, que es una vía metabólica importante para producir energía celular y ácidos grasos y otros precursores biosintéticos. También proporciona…
