Asociaciones clínicas y pronósticas de los niveles de anticuerpos anti-Jo-1 en pacientes con síndrome antisintetasa

Resumen

Objetivo

Investigar la asociación de los niveles de anticuerpos anti-Jo-1 séricos con la actividad de la enfermedad y el pronóstico en pacientes anti-Jo-1 positivos con síndrome antisintetasa (ASS).

Métodos

Este estudio incluyó a 115 pacientes con ASS que dieron positivo para anti-Jo-1 y que fueron ingresados ​​en el Hospital de la Amistad China-Japón entre 2009 y 2019. Los niveles séricos de anticuerpos anti-Jo-1 en el ingreso inicial y en el seguimiento se determinaron mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). La actividad de la enfermedad global y orgánica se evaluó al inicio y en el seguimiento de acuerdo con las pautas internacionales de evaluación y estudios clínicos de miositis.

Resultados

Entre los pacientes incluidos, 70 (60,9 %) pacientes presentaron inicialmente enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y 46 (40 %) pacientes presentaron debilidad muscular en el ingreso inicial. Al inicio, los pacientes con EPI tenían niveles más bajos de anticuerpos anti-Jo-1 que aquellos sin EPI (p = 0,012). Los niveles basales de anticuerpos anti-Jo-1 fueron más altos en pacientes con debilidad muscular, afectación cutánea y artritis (todos p < 0,05) en comparación con aquellos sin estas manifestaciones. Los niveles basales de anticuerpos anti-Jo-1 se correlacionaron positivamente con las puntuaciones de la escala analógica visual (EVA) de la piel (r = 0,25, p = 0,006), pero no con la actividad de la enfermedad en otros órganos. Sin embargo, los cambios en los niveles de anticuerpos anti-Jo-1 se correlacionaron significativamente de forma positiva con los cambios en las puntuaciones VAS de PGA (β = 0,002, p = 0,001), músculo (β = 0,003, p < 0,0001) y pulmonar (β = 0,002, p = 0,013), pero no con las puntuaciones VAS de piel y articulaciones. La edad de inicio más avanzada (cociente de riesgos instantáneos[HR]1,069, intervalo de confianza[IC]del 95 %: 1,010-1,133, p = 0,022) y los niveles más elevados de proteína C reactiva (PCR) (HR 1,333, IC del 95 %: 1,035-1,717, p = 0,026) fueron factores de riesgo de muerte.

Conclusión

Los títulos de anti-Jo-1 parecen correlacionarse más con los cambios en la actividad de la enfermedad a lo largo del tiempo que con la afectación del órgano al inicio del estudio, lo que proporciona una mejor orientación clínica para evaluar la evolución de la enfermedad utilizando los niveles de anti-Jo-1.

Introducción

El síndrome antisintetasa (ASS), un subtipo de miopatías inflamatorias idiopáticas (IIM), se manifiesta como uno o más síntomas clínicos como enfermedad pulmonar intersticial (ILD), artritis, mano de mecánico, miositis, fiebre, fenómeno de Raynaud y la aparición prominente de anticuerpos antisintetasa circulantes (ASA) (1,2,3,4). Hasta la fecha, se han descrito más de diez ASA dirigidos a las aminoacil-ARNt sintetasas (5,6,7). Entre ellos, el primer ASA informado en 1980 fue el anti-histidil-tRNA sintetasa (HisRS), también conocido como anticuerpo anti-Jo-1, que estaba estrechamente asociado con la EPI y los síntomas sistémicos en pacientes con ASS (8). El anticuerpo anti-Jo-1 también es el ASA más común, con una tasa de positividad del 60-70% en pacientes con ASS (9). La EPI, una de las manifestaciones más comunes del ASS, puede ser la primera y, a veces, la única característica del ASS (10,11,12,13). Aproximadamente entre el 79 y el 90 % de los pacientes con anti-Jo-1 positivos y ASS desarrollarán EPI durante el curso de la enfermedad, lo que puede afectar negativamente el pronóstico (14, 15).

Estudios previos han demostrado que HisRS, el antígeno diana de los anticuerpos anti-Jo-1, se sobreexpresa en el tejido pulmonar y muscular y que las células T CD4+ proinflamatorias específicas de la His-ARNt sintetasa están presentes en los pulmones y la circulación de estos pacientes. Por lo tanto, HisRS puede estar involucrado en la patogénesis de la afectación pulmonar y muscular en el ASS (dieciséis,17,18). Además, se ha demostrado que los niveles de anticuerpos anti-Jo-1 están asociados con la actividad de la enfermedad en pacientes con ASS en análisis transversales y longitudinales (19, 20). Paradójicamente, algunos estudios han sugerido que los niveles de anticuerpos anti-Jo-1 están asociados con la actividad de órganos específicos (es decir, pulmones, músculos y articulaciones), mientras que otros no han encontrado correlación entre los niveles de anticuerpos anti-Jo-1 y la actividad de la enfermedad (21). Sin embargo, la relación entre los niveles de anticuerpos anti-Jo-1 y la actividad de la enfermedad y de los órganos no se ha dilucidado por completo, por lo que aún queda por determinar el valor exacto de los niveles de detección de anticuerpos en la vigilancia de la enfermedad.

Por lo tanto, este estudio tuvo como objetivo investigar la asociación entre los niveles séricos de anticuerpos anti-Jo-1 y la actividad de la enfermedad y evaluar el impacto de los niveles de anticuerpos anti-Jo-1 en el pronóstico de los pacientes con ASS.

Métodos

Inscripción de pacientes

Se incluyeron en este estudio todos los pacientes diagnosticados con ASS según los criterios de Conner de 2010 y también positivos para anticuerpos anti-Jo-1 que fueron admitidos en el Departamento de Reumatología e Inmunología del Hospital de la Amistad China-Japón entre 2009 y 2019 (3).

Todos los pacientes completaron formularios de consentimiento informado y el estudio fue aprobado por el Comité de Revisión de Investigación y el Comité de Revisión Ética del Hospital de la Amistad China-Japón (número de aprobación 2019-SDZL-3). Este estudio se llevó a cabo de conformidad con los principios de la Declaración de Helsinki.

Recopilación de datos y evaluación clínica

La información clínica, incluidos los datos demográficos del paciente, los resultados de las pruebas de laboratorio y los hallazgos de las imágenes, se recopiló retrospectivamente al inicio y durante el seguimiento. El diagnóstico de EPI se determinó en función de una tomografía computarizada de tórax de alta resolución y pruebas de función pulmonar anormales (22). La afectación cutánea incluyó la mano del mecánico, el signo de Gottron, el signo del heliotropo y el fenómeno de Raynaud. La actividad de la enfermedad de los pacientes se evaluó al inicio y en cada visita de seguimiento. Las actividades de la enfermedad global y orgánica se evaluaron utilizando las medidas básicas realizadas por el Grupo Internacional de Evaluación y Estudios Clínicos de Miositis, incluida la evaluación global del médico (PGA) en la escala analógica visual (VAS) de 10 cm y la VAS pulmonar, muscular, cutánea y articular, en todos los pacientes incluidos (23,24,25) El estado de supervivencia y la causa de muerte se siguieron mediante llamadas telefónicas y registros médicos, y el período de seguimiento se definió como el tiempo desde el diagnóstico hasta la fecha de muerte o la última visita.

Detección de anticuerpos anti-Jo-1

Se recogieron los sueros de los pacientes de la primera visita y de las visitas de seguimiento y se almacenaron a -80 °C. Se utilizó un kit de inmunoensayo enzimático cuantitativo (ELISA) para Jo-1 humano (Inova Diagnostics, California, EE. UU.) para detectar los niveles de anticuerpos anti-Jo-1 de acuerdo con las instrucciones del fabricante, y los niveles > 15 UI/L se consideraron positivos. Se utilizó el método de inmunotransferencia lineal (Euroimmun, Lübeck, Alemania) para anticuerpos específicos de miositis y asociados a miositis para confirmar los anticuerpos anti-Jo-1 positivos.

análisis estadístico

Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando GraphPad Prism 7.0 (GraphPad, San Diego, CA, EE. UU.) y SPSS versión 26 (IBM Corp., Armonk, NY, EE. UU.). Las variables numéricas se expresan como medianas y rangos intercuartiles, y las variables categóricas se expresan como números y proporciones. Las diferencias en grupos de variables numéricas que no se distribuyeron normalmente se probaron utilizando la prueba U de Mann-Whitney, y las diferencias en las variables categóricas se analizaron utilizando la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según corresponda. La correlación de rangos de Spearman se utilizó para determinar las correlaciones transversales. Se utilizaron ecuaciones de estimación generalizadas (GEE) para analizar los datos longitudinales. Se utilizaron análisis de COX univariados y multivariados para analizar los factores de riesgo que afectan la mortalidad. El área bajo la curva de características operativas del receptor (ROC) se utilizó para determinar la potencia de los modelos de Cox univariados y multivariados para evaluar su fiabilidad en la predicción de factores de riesgo de mortalidad, y p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

Características clínicas de los pacientes con autoanticuerpos anti-Jo-1 positivos

El estudio incluyó a 115 pacientes que dieron positivo para anti-Jo-1 en la primera admisión. La positividad del anticuerpo anti-Jo-1 se determinó tanto por ELISA como por transferencia lineal. Los pacientes incluidos fueron 85 mujeres (73,9%) y 30 hombres (26,1%), con una edad de inicio de (52 (41,61; RIQ)) años y una duración de la enfermedad de (9(3,36); RIQ) meses. Al inicio, 70 pacientes (60,8%) presentaron inicialmente EPI, 46 pacientes (40,0%) debilidad muscular, 46 (40%) afectación cutánea y 58 (50,4%) artritis. Según la afectación pulmonar y muscular al inicio, 115 pacientes incluyeron 52 pacientes (45,2%) con EPI aislada, 28 (24,3%) pacientes con miositis aislada, 18 (15,7%) pacientes con ambas y 17 (14,8%) pacientes sin ninguna. Los niveles de anticuerpos anti-Jo-1 fueron de 135 (98.185) U/ml al inicio del estudio para todos los pacientes. Durante el curso de la enfermedad, 112 (97,4%) pacientes desarrollaron EPI, 52 (45,2%) con debilidad muscular, 75 (65,2%) con afectación cutánea y 64 (55,7%) con artritis (Tabla 1).

Tabla 1 Características de los pacientes anti-Jo-1-positivosMesa de tamaño completo

Asociación de los niveles de anticuerpos anti-Jo-1 con afectación de diferentes órganos

Al comparar los niveles séricos de anticuerpos anti-Jo-1 al inicio entre pacientes con diferentes síntomas al momento del ingreso, los pacientes con EPI al inicio tenían niveles más bajos de anticuerpos anti-Jo-1 que aquellos sin EPI al inicio (122 (94, 167) vs. 158 (113, 200) U/ml, p = 0,012) (Fig. 1A). Al comparar los niveles de anti-Jo-1 en los cuatro grupos de pacientes con EPI y miositis, EPI aislada, miositis aislada y ninguna de las dos, se encontró una diferencia estadísticamente significativa solo en los grupos de miositis aislada y EPI aislada (177(124,200) vs. 121(95,155), p < 0,001) (Fig. 1B). Los pacientes con miositis aislada tenían niveles basales de anti-Jo-1 más altos que aquellos con EPI aislada (177 (124.200) frente a 121 (95.155) U/ml, p = 0,004) (Fig. 1B). Los niveles basales de anticuerpos anti-Jo-1 fueron más altos en pacientes con debilidad muscular (168 (110, 200) frente a 122 (96, 165) U/ml, p = 0,018) (Fig. 1C), afectación cutánea (153 (118, 200) vs. 122 (86, 168) U/ml, p = 0,009) (Fig. 1D) y artritis (164 (111, 200) frente a 120 (85, 157) U/ml, p = 0,006) (Fig. 1E) en comparación con aquellos sin estas manifestaciones. También comparamos los niveles de anti-Jo-1 en ASS con y sin…

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