Resumen
Antecedentes
Estudios anteriores han demostrado que el asma está estrechamente asociada con las bronquiectasias; sin embargo, la relación causal entre el asma y las bronquiectasias no se ha investigado en profundidad. Por tanto, este estudio tiene como objetivo explorar la relación causal e identificar posibles factores que median entre estas dos enfermedades.
Método
Toda la información resumida necesaria se obtuvo del estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) disponible públicamente. Se empleó la aleatorización mendeliana de dos muestras (MR de dos muestras) para explorar la relación causal entre el asma y las bronquiectasias, y se utilizó un conjunto de datos adicional para la validación. Se utilizaron análisis de heterogeneidad y pleiotropía para verificar la solidez de los resultados. Posteriormente, se realizaron análisis de RM de mediación para identificar posibles factores mediadores. Por último, se realizó un estudio observacional retrospectivo para validar los hallazgos.
Resultado
Los resultados preliminares ponderados por varianza inversa (IVW) indicaron que hubo un efecto causal del asma sobre las bronquiectasias (odds ratio (OR) = 1,228, intervalo de confianza (IC) del 95%: 1,077–1,400, P = 0,002). La validación repetida arrojó un resultado consistente. El análisis de RM de mediación demostró que la presencia de pólipos nasales (OR = 1,063, IC del 95%: 1,015–1,113, índice de mediación = 30,492%, P = 0,009), sinusitis aguda (OR = 1,062, IC del 95%: 1,009–1,118, mediación relación = 30,157%, P = 0,018), sinusitis crónica (OR = 1,085, IC del 95 %: 1,024–1,150, índice de mediación = 40,677 %, P = 0,005) y recuentos de eosinófilos periféricos (OR = 1,013, IC del 95 %: 1,000–1,026, índice de mediación = 6,514 %, P = 0,042) sirvieron como mediadores importantes en la aparición y desarrollo de bronquiectasias inducidas por el asma. Además, un estudio observacional retrospectivo observó que los pacientes con bronquiectasias y asma tenían una mayor prevalencia de sinusitis (5,043% frente a 2,971%, P <0,001), pólipos nasales (0,536% frente a 0,152%, P <0,001) y rinitis (13,197% frente a 1,860%, P < 0,001). La proporción (1,950 (0,500, 5,600) frente a 1,500 (0,500, 2,600), P = 0,006) y los recuentos (0,125 (0,040, 0,363) frente a 0,090 (0,030, 0,160), P < 0,001) de eosinófilos en sangre periférica también fueron elevados en Pacientes con bronquiectasias y asma.
Conclusión
El análisis de resonancia magnética descubrió una asociación genética notable entre el asma y las bronquiectasias, que estaba mediada parcialmente por la sinusitis, los pólipos nasales y los eosinófilos. Un estudio retrospectivo posterior proporcionó evidencia adicional al demostrar que los pacientes con bronquiectasias y asma tenían una mayor prevalencia de sinusitis, pólipos nasales, una proporción elevada de eosinófilos y recuentos más altos de eosinófilos.
Introducción
Las bronquiectasias es una enfermedad respiratoria crónica caracterizada por una dilatación anormal y permanente de los bronquios, que puede ser causada por diversos factores (1, 2). La etiología de las bronquiectasias es compleja y a menudo se considera la consecuencia común de la destrucción de las estructuras de las vías respiratorias como resultado de múltiples enfermedades.3). En los últimos años se ha producido un aumento significativo de la prevalencia de bronquiectasias. En 2013, la tasa de prevalencia de bronquiectasias había aumentado a 485,5 por 100.000 casos en hombres y 566,1 por 100.000 casos en mujeres (4). La tasa de incidencia de bronquiectasias en España fue de aproximadamente 48,1 por 100.000 casos en 2012 (5). Hubo un aumento de 2,31 veces en la prevalencia de bronquiectasias en adultos en China de 2013 a 2017 (6). Sin embargo, la etiología y patogénesis de las bronquiectasias aún no se conocen completamente, lo que restringe en gran medida su prevención y tratamiento.
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, con las principales características de hiperreactividad de las vías respiratorias, inflamación tipo 2 y remodelación de las vías respiratorias.7). Las bronquiectasias y el asma son enfermedades frecuentemente coexistentes (8). Un estudio anterior reveló que hasta el 50% de los pacientes con asma grave presentaban evidencia de bronquiectasias mediante tomografía computarizada de alta resolución (TCAR).1). El registro europeo de bronquiectasias (EMBARC) informó que la tasa de complicaciones del asma en pacientes con bronquiectasias llegaba al 31% (9). Nuestro equipo de investigación también fue pionero en el concepto de síndrome de superposición de bronquiectasias y asma y demostró que el asma es un factor de riesgo independiente para el empeoramiento de las bronquiectasias (10). A pesar de numerosos estudios que indican una fuerte asociación entre el asma y las bronquiectasias, la relación causal entre las dos condiciones aún no se ha dilucidado.11).
Los tractos respiratorios superior e inferior se consideran una unidad morfológica y funcional unificada. El concepto de “comorbilidad de las vías respiratorias superiores e inferiores” ha ganado un reconocimiento significativo en los últimos años (12). Estudios anteriores habían demostrado que más del 80% de las personas diagnosticadas con asma tenían rinitis, mientras que aproximadamente entre el 10 y el 40% de los pacientes con rinitis experimentaban asma.13). Se encontró que alérgenos e infecciones específicos eran factores de riesgo comunes tanto para la rinitis alérgica como para el asma, siendo la rinitis alérgica un factor de riesgo independiente para el asma.14). Se demostró que el tratamiento de la inflamación de las vías respiratorias superiores podría aliviar las manifestaciones clínicas de la inflamación de las vías respiratorias inferiores y reducir la frecuencia de los episodios agudos.15). Otro estudio reveló que las características de expresión de los marcadores ciliares de las vías respiratorias superiores (DNAH5, DNAI1 y RSPH9) en pacientes con bronquiectasias eran en gran medida consistentes con los de las vías respiratorias inferiores.16). Estos hallazgos apoyan firmemente la existencia de una interacción entre los tractos respiratorios superior e inferior. Además, la inflamación eosinofílica juega un papel importante en la aparición y desarrollo del asma, así como en enfermedades relacionadas del tracto respiratorio superior, como la sinusitis y la rinitis (17,18,19). En los últimos años también se han descrito ampliamente las bronquiectasias eosinofílicas (20,21,22). Por lo tanto, vale la pena explorar si las enfermedades de las vías respiratorias superiores y los eosinófilos median el impacto del asma en las bronquiectasias.
La aleatorización mendeliana (MR) es un método utilizado en epidemiología genética que explora la relación causal entre los factores de riesgo y los resultados (23). Este estudio tiene como objetivo investigar la relación causal y los posibles factores mediadores entre asma y bronquiectasias mediante análisis de RM, así como validar este fenómeno mediante un estudio observacional retrospectivo.
Métodos
Diseño del estudio
Este estudio comprende tres componentes amplios (Fig. 1). Primero se utilizó la RM de dos muestras para analizar los resultados de la asociación de todo el genoma entre el asma y las bronquiectasias. Posteriormente también se procedió a la RM inversa. Se realizaron análisis de heterogeneidad y pleiotropía para explorar la estabilidad de los hallazgos. Simultáneamente, se utilizó otro par de conjuntos de datos para la validación cruzada. Además, se realizó un análisis de mediación por RM para investigar el posible papel mediador de las enfermedades de las vías respiratorias superiores y los eosinófilos entre el asma y las bronquiectasias. Por último, se realizó un estudio retrospectivo para validar este fenómeno.
Figura 1Diagrama de hipótesis de aleatorización mendeliana y diseño del estudio.
Imagen a tamaño completoFuentes de datos
El conjunto de datos utilizado en este estudio se recuperó de conjuntos de datos GWAS de acceso público. Específicamente, se utilizaron los conjuntos de datos resumidos de GWAS de la población europea, incluida información sobre asma, bronquiectasias, enfermedades de las vías respiratorias superiores (como pólipos nasales, sinusitis aguda, etc.) y eosinófilos. Estos datos necesarios provienen del sitio web de OPEN GWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) (24), el Biobanco del Reino Unido (UKB), la base de datos FinnGen (25) u otros estudios referenciados (26,27,28,29). Las fuentes de datos detalladas se pueden encontrar en la Tabla 1incluido el ID de GWAS, la fuente y el tamaño de la muestra.
Tabla 1 Conjuntos de datos resumidos de GWAS utilizados en este estudiomesa de tamaño completoSelección de variables instrumentales genéticas.
En nuestro estudio se utilizó la variación genética como variable instrumental (IV) para el análisis de RM. Estos IV cumplían tres supuestos centrales: (1) la hipótesis de relevancia, que representa una asociación confiable entre la variación genética y la exposición; (2) la hipótesis de la independencia, que indica que la variación genética no está relacionada con ningún factor de confusión conocido o desconocido; (3) la hipótesis de la restricción de exclusión, que implica que la variación genética influye en el resultado sólo a través de la exposición. Se aplicó un riguroso procedimiento de control de calidad para identificar los IV que cumplían con los supuestos de MR (30). Específicamente, se identificaron polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en un umbral de significancia de todo el genoma (P <5 × 10-8) (31). En detalle, el umbral fue P <5 × 10-8 cuando se analizó el efecto del asma sobre las bronquiectasias. Debido a la insuficiencia de SNP para las bronquiectasias, el umbral se ajustó a P <5 × 10-6 cuando se investigó el efecto de las bronquiectasias sobre el asma. Los SNP elegibles se incluyeron mediante agrupación para determinar el desequilibrio de ligamiento (dentro de 10.000 kb y r2 > 0,01). La estadística F, F = r2(n − 2)/ (1 − r2), que se utilizó para evaluar la fuerza de las IV, y aquellas con F < 10 se excluyeron para evitar el riesgo de sesgo de instrumento débil en el análisis de RM (32). Además, se utilizó LDtrait para eliminar factores de confusión (33). Se utilizó el método de filtración MR-Steiger para excluir variables que estaban más relacionadas con el resultado que con la exposición, lo que podría mejorar la confiabilidad de las conclusiones. Todos los IV finales incluidos se detallan en la Tabla S1-4.
análisis de resonancia magnética
Esta investigación involucró principalmente nueve métodos de RM diferentes para el análisis, incluidos ponderación de varianza inversa (IVW), MR-Egger, mediana ponderada, modo ponderado, mezcla de contaminación (ConMix), puntuación de perfil ajustado robusto (RAPS), ponderación de varianza inversa desesgada. (dIVW), aleatorización mendeliana basada en máxima verosimilitud restringida (cML) y aleatorización mendeliana ponderada bayesiana (BWMR). La característica de IVW es que la existencia de un término intercepto es…
