Resumen
Antecedentes
Con la aplicación de inhibidores del punto de control inmune (ICIS) y el descubrimiento del efecto sinérgico de la radioterapia e inmunoterapia, el beneficio intracraneal de la radioterapia torácica (TRT) está recibiendo atención clínica firme. El propósito de este estudio fue analizar los beneficios craneales de ICI y TRT en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas (ES-SCLC) en etapa extensa sin metástasis cerebrales basales (BMS).
Materiales y métodos
Desde agosto de 2019 hasta agosto de 2022, los datos de pacientes diagnosticados con ES-SCLC sin BMS basal se registraron retroactivamente. El método Kaplan-Meier se usó para calcular la supervivencia general (OS), la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia libre de metástasis cerebral (BMF), y las diferencias entre los grupos de tratamiento se compararon con la prueba de log-rank. Los factores de riesgo asociados con la SG se analizaron a través del modelo de regresión de Cox.
Resultados
Se incluyeron un total de 216 pacientes, con una mediana de seguimiento de 24.73 meses. Entre estos pacientes, 137 (63.4%) recibieron ICI de primera línea combinadas con quimioterapia (CHT), incluidos 32 pacientes tratados con anticuerpo contra la muerte 1 antiprogramado (αPD-1) y 105 pacientes tratados con CHT contra la muerte antiprogramada (αPD-L1), y 79 pacientes (36.6%) recibieron CHT de primera línea solo. En comparación con el grupo CHT-olor, el grupo ICI + CHT demostró PFS significativamente mejorado (8.07 frente a 6.87 meses; P <0.001) y OS (19.83 frente a 13.80 meses; P = 0.001). La adición de ICIS al régimen de CHT no retrasó significativamente el inicio de BMS en comparación con la de CHT solo (16.93 frente a 12.67 meses; P = 0.379). En particular, la adición de TRT al régimen de αPD-L1 + CHT prolongó significativamente los BMF en comparación con la TRT (20.27 frente a 8.80 meses; P = 0.045).
Conclusión
En pacientes con ES-SCLC sin BMS basal, la quimioinmunoterapia de primera línea mejora significativamente la SLP y la SG. Sin embargo, no retrasa la metástasis intracraneal. La adición de TRT a la terapia CHT αPD-L1 + retrasa el desarrollo de BMS.
Número de ensayo clínico
No aplicable.
Fondo
El cáncer de pulmón es uno de los cánceres con la mayor morbilidad y tasas de mortalidad en todo el mundo (1), con cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) que representan aproximadamente el 13-18% de los casos de cáncer de pulmón (2). En comparación con el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), SCLC se caracteriza por un crecimiento más rápido y temprano y metástasis tempranas (3). Más de la mitad de todos los pacientes recién diagnosticados con SCLC tienen cáncer de pulmón de células pequeñas (ES-SCLC) en etapa extensa (ES-SCLC) (2). El sistema nervioso central es el sitio principal de metástasis a distancia en pacientes con SCLC, y los estudios han demostrado que el riesgo de metástasis cerebrales (BMS) en pacientes con SCLC es significativamente mayor que el de los pacientes con NSCLC (4). La frecuencia de BMS en pacientes con SCLC recién diagnosticados es de aproximadamente el 24%, y el BMS ocurre durante el tratamiento en el 40% de los pacientes (5), que afecta fuertemente el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con SCLC. Por lo tanto, los tratamientos efectivos para reducir el impacto negativo de BMS en el pronóstico de la enfermedad se necesitan con urgencia.
La quimioterapia (CHT) es el principal tratamiento de primera línea para ES-SCLC (6), pero su eficacia clínica es pobre, con una mediana de supervivencia general (SG) de aproximadamente 10 meses (7,8,9). Debido a la presencia de la barrera sanguínea, los medicamentos CHT tienen poco efecto en la prevención y el tratamiento de BMS. Desde 2018, los estudios sobre inhibidores del punto de control inmune (ICI) combinados con el modo CHT, representados por Impower133 (10), Caspio (11), Astrum-005 (12) y Capstone-1 (13), han avanzado mucho dicha terapia, que a su vez ha prolongado la mediana de SG de los pacientes con SCLC a casi 12-16 meses. Caspio (14) e impower133 (15) Los ensayos también han demostrado que se ha demostrado que la inmunoterapia y el CHT retrasan la progresión intracraneal. Sin embargo, un estudio reciente (16) mostraron que la adición de anticuerpo antiprogramado de ligando de muerte 1 (αPD-L1) no redujo el riesgo de metástasis en el cerebro. Por lo tanto, la cuestión de si la adición de inmunoterapia puede retrasar efectivamente la progresión intracraneal aún permanece en los debates. Un ensayo aleatorizado de irradiación craneal profiláctica (PCI) en pacientes con ES-SCLC que respondieron a CHT reveló que PCI redujo la incidencia de BMS sintomáticos y OS prolongado (17), pero un juicio más completo de Japón refutó esta opinión (18). Por lo tanto, PCI no parece proporcionar un beneficio de supervivencia para los pacientes con ES-SCLC. Estudios prospectivos (19,20,21,22) sugieren que la radioterapia torácica (TRT) administrada a pacientes con una buena respuesta sistémica mejora el control local y la SG. Además, muchos estudios (23,24,25,26,27) han demostrado que la radioterapia puede afectar la regulación del sistema inmune y puede aumentar las respuestas antitumorales sistémicas a la inmunoterapia (28,29,30,31). Sin embargo, aún se desconoce si la adición de radioterapia a ICI combinadas con CHT puede afectar el momento de BMS en pacientes con SCLC sin BMS al inicio.
Por lo tanto, el propósito de este estudio fue evaluar los beneficios craneales de ICIS de primera línea + CHT con o sin TRT y explorar las características clínicas asociadas con los beneficios de supervivencia en pacientes con SCLC sin BMS.
Métodos y materiales
Selección de pacientes
En este estudio, analizamos retrospectivamente pacientes con ES-SCLC que fueron tratados en el Hospital Shandong Cancer desde agosto de 2019 hasta agosto de 2022. Los principales criterios de inclusión fueron los siguientes: (1) edad ≥ 18 años; (2) SCLC confirmado por histología o citología; (3) pacientes con ES-SCLC que fueron evaluados mediante imágenes de acuerdo con el sistema de estadificación del Grupo de Estudio Lung de Administración de Veteranos (VALG) combinado con el sistema de estadificación del cáncer del Comité Americano Conjunto de Cáncer (AJCC); (4) pacientes sin BMS en TC o MRI al inicio; y (5) pacientes que recibieron al menos 2 ciclos de terapia estándar. Los principales criterios de exclusión fueron los siguientes: (1) progresión del tumor primario; (2) presencia de otro tumor primario; (3) un historial de tratamiento previo; (4) tratamiento con ICIS distintos de anticuerpo anti-programado de muerte 1 (αPD-1) o αPD-L1; y (5) enfermedad autoinmune comórbida. También se excluyeron los pacientes que tenían registros médicos incompletos en el diagnóstico o tratamiento. El proceso de detección detallado de los pacientes se ilustra en la Fig. 1. Se registraron las características generales de los pacientes, incluidos la edad, el sexo, el puntaje del estado de rendimiento de Karnofsky (KPS), el estado de metástasis hepática/hueso/suprarrenal, el historial de fumar, el historial de consumo de alcohol y el número de ciclos de tratamiento sistémico. El estudio cumplió con la Declaración de Helsinki y las directrices internacionales de la práctica clínica buena.
Fig. 1Diagrama de flujo del procedimiento de detección. Abreviaturas: ES-SCLC, cáncer de pulmón de células pequeñas en etapa extensa; BMS, metástasis cerebrales; ICIS, inhibidores del punto de control inmune; CHT, quimioterapia; αPD-L1, anticuerpo antiprogramado de ligando de muerte 1; αPD-1, anticuerpo de muerte 1 antiprogramado 1; PCI, irradiación craneal profiláctica; TRT, radioterapia torácica
Imagen de tamaño completoTratamiento
Los pacientes inscritos recibieron un régimen estándar de etopósido de primera línea más cisplatino/carboplatino (EP/EC) (etopósido 100 mg/m2, cisplatino 75–80 mg/m2, o carboplatino AUC = 5) cada 21 días, con o sin terapia αPD-L1/PD-1. En el grupo ICIS + CHT, la mayoría de los pacientes (65.7%) recibieron atezolizumab o durvalumab. Tras la finalización de CHT o ICIS + CHT, la evaluación de la respuesta clínica se realizó de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (Recist 1.1). Los pacientes con enfermedad estable (SD), respuesta parcial (PR) y respuesta completa (CR) se sometieron a TRT selectivamente. Además, en el grupo ICIS + CHT, TRT se administró simultáneamente con la posterior terapia con ICIS de mantenimiento. El intervalo de tiempo mediano desde el final de CHT o ICIS + CHT hasta el inicio de TRT es de aproximadamente 4 semanas (IQR, 3–5). El volumen tumoral bruto (GTV) abarca lesiones pulmonares residuales y una expansión de los 5 MM de 5–8 mm al volumen objetivo clínico (CTV) y una expansión de 5 MM más de CTV a la CTV de CTV a la planificación (PTV (PTV). La mediana de la dosis prescrita de TRT fue de 50 Gy (IQR, 45–50), y la mayoría de los pacientes recibieron 45 fracciones Gy/15 (30/108, 27.8%) y 50 fracciones Gy/25 (46/108, 42.3%), y solo 9.3%(n = 10) de los pacientes que reciben una dosis prescrita de 50 Gy. Los pacientes que desarrollaron BMS durante el seguimiento recibieron radioterapia de cerebro entero (WBRT), radiocirugía estereotáctica (SRS) o WBRT más el impulso de radiación focal (WBRT + Boost). Para los grupos de impulso WBRT y WBRT +, el CTV incluyó todo el cerebro, con una expansión de 3 mm al PTV. La dosis prescrita para WBRT varió de 30 a 45 Gy en 10-20 fracciones. Para el impulso focal, el GTV incluyó BMS, con una dosis adicional de 10-12 Gy. El SRS se administró a través de una paleta cibernética o gammaknife, con dosis que van de 20 a 30 Gy en 1–2 fracciones.
Puntos finales de seguimiento y estudio
El seguimiento del paciente estaba programado para continuar desde el comienzo del tratamiento hasta la fecha límite final de seguimiento (31 de octubre de 2023) o la muerte. La evaluación de la respuesta clínica se realizó de acuerdo con el RECST 1.1. Las evaluaciones de CT se realizaron cada 2 ciclos durante la terapia sistémica, y el intervalo medio para las evaluaciones de resonancia magnética es de aproximadamente 3.2 meses (IQR, 3.1–4.1). La fecha de BMS, la progresión y la muerte en pacientes después de la terapia de primera línea se registró de acuerdo con la información obtenida del seguimiento y la evaluación de la eficacia del tratamiento. Los puntos finales del estudio fueron la SG, la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia libre de metástasis cerebrales (BMFS). El sistema operativo se definió como el tiempo desde el comienzo del tratamiento hasta la fecha de la muerte por cualquier causa o el último seguimiento conocido. PFS se definió como el tiempo desde la fecha del tratamiento a cualquier forma de progresión de la enfermedad, muerte debido a cualquier causa o al último seguimiento conocido. BMFS se definió como …
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