Vivir sin eosinófilos: evidencia de ratón y hombre

Introducción

El eosinófilo está disfrutando de un período de renacimiento a medida que los descubrimientos científicos, con la ayuda de sistemas modelo e intervenciones farmacológicas, descubren un mundo de funciones hasta ahora desconocidas en la salud y la enfermedad. En términos más simples, los eosinófilos son granulocitos del linaje mieloide que se desarrollan a partir de células progenitoras que expresan el receptor α de la interleucina (IL)-5 (IL-5Rα).Figura 1) [1–3]. El proceso de diferenciación, maduración y migración desde su lugar de origen en la médula ósea implica una constelación específica de factores de transcripción y citocinas, en los que la IL-5 desempeña un papel destacado. Una vez en circulación, donde tienen una residencia finita (vida media de 8 a 18 h), los eosinófilos son reclutados por quimiocinas como eotaxina-1, -2 y -3 (ligando de quimiocina (motivo CC) CCL11, CCL24 y CCL26, respectivamente) al tejido periférico, donde sobreviven durante un tiempo estimado de 2 a 5 días [4]. Si bien se sabe mucho sobre la biología básica de los eosinófilos y los procesos que rodean el desarrollo de los eosinófilos, las acciones de los eosinófilos que residen en el tejido periférico han sido una pregunta abierta y un tema de debate.

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FIGURA 1

Desarrollo y características de los eosinófilos humanos y de ratón. [1–3]. Se han observado varias diferencias entre los eosinófilos maduros de humanos versus ratones. Los eosinófilos humanos son más grandes que los eosinófilos de ratón, se tiñen más intensamente con eosina y tienen un núcleo lobulado en lugar de circular. Los gránulos primarios en los eosinófilos humanos (pero no en los de ratón) contienen proteína/galectina-10 de cristal de Charcot-Leyden (CLC). El núcleo denso de los gránulos secundarios en los eosinófilos humanos y de ratón está compuesto predominantemente por proteína básica principal 1 (MBP-1). Las RNasas asociadas a eosinófilos en gránulos secundarios humanos incluyen proteína X de eosinófilos (EPX), proteína catiónica de eosinófilos (ECP) y neurotoxina derivada de eosinófilos (EDN). La peroxidasa de eosinófilos se almacena en gránulos secundarios en los eosinófilos humanos y de ratón. Los eosinófilos humanos responden a la eotaxina-1 (CCL11), -2 (CCL24) y -3 (CCL26), mientras que los eosinófilos de ratón responden a la eotaxina-1 y -2. Entre las diferencias de las moléculas de la superficie celular, los eosinófilos humanos expresan Siglec-8 y los eosinófilos de ratón expresan Siglec-F. CCL: ligando de quimiocina (motivo CC); IL-5Rα: receptor de interleucina-5 α; mEARS: RNasas asociadas a eosinófilos de ratón. Esquema de desarrollo adaptado de Lee y otros. [1] con permiso.

La sabiduría convencional atribuye el papel principal de los eosinófilos como defensa del huésped contra la infección por helmintos. [5]. Se cree que los eosinófilos migran al sitio de la infección en reacción a la cascada de señalización inducida por una respuesta inmunitaria de tipo 2 (T2) específica de antígeno. Los eosinófilos interactúan directamente con el parásito. a través de un proceso mediado por anticuerpos, que resulta en la liberación de sustancias citotóxicas, incluyendo proteínas granulares, que dañan la membrana celular y aumentan su permeabilidad [6]. Los eosinófilos también se han implicado en la defensa del huésped contra patógenos virales, bacterianos y fúngicos a través de mecanismos distintos a los de la respuesta a los helmintos (revisado en [7–9]). Sin embargo, como estamos empezando a entender, combatir la infección es solo un aspecto de la historia de los eosinófilos.

El hallazgo rutinario de eosinófilos en todo el cuerpo, predominantemente en el revestimiento de la mucosa del tracto digestivo, pero también en el tejido adiposo, las vías respiratorias, las glándulas mamarias, el timo y el útero. [10]en ausencia de un desafío infeccioso, aumenta el potencial de participación de los eosinófilos en actividades distintas de la defensa del huésped, es decir mantenimiento de la homeostasis (Figura 2) [11]. El apoyo a la importancia funcional de los eosinófilos que residen en el tejido periférico proviene de ratones con deficiencia de eosinófilos en los que se observaron defectos en el escudo de moco intestinal, alteraciones en el microbioma y diferencias en el tamaño de las placas de Peyer. [12–14]. Los estudios que utilizan ratones con deficiencia de eosinófilos también sugieren un papel de los eosinófilos en la regulación de la homeostasis en el tejido adiposo [15, 16]. En modelos de ratones, los eosinófilos elevados en el tejido adiposo son aparentemente favorables para la salud metabólica, lo que conduce a una mayor termogénesis y sensibilidad a la glucosa y una disminución del aumento de peso, mientras que la falta de eosinófilos en la homeostasis se ha correlacionado con impactos negativos en la salud metabólica, como una producción reducida de grasa termogénica [3, 17]. Sin embargo, los datos no son claros con respecto al papel de los eosinófilos en el tejido adiposo y la homeostasis en humanos. [18–20]. Las diferencias en el momento y el método de alteración de los eosinófilos pueden explicar algunos de estos resultados contradictorios. Hasta la fecha, no hay evidencia de que el agotamiento de eosinófilos en humanos provoque problemas gastrointestinales, cambios en el tejido adiposo, cambios en el peso corporal u otra desregulación homeostática. [3, 21].

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FIGURA 2

Papel putativo de los eosinófilos en la homeostasis y las enfermedades asociadas a los eosinófilos. Las funciones homeostáticas de los eosinófilos ilustradas en esta figura están respaldadas por datos de modelos animales y humanos. in vitro estudios. ABPA: aspergilosis broncopulmonar alérgica; CRSwNP: rinosinusitis crónica con pólipos nasales; EET: trampa extracelular; EGPA: granulomatosis eosinofílica con poliangitis; GI: gastrointestinal; SHE: síndrome hipereosinofílico; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; NCFB: bronquiectasias sin fibrosis quística. Adaptado de Jackson y Munidad [11].

Una preocupación particular para la comunidad clínica con respecto al uso de una terapia que suprime el número de eosinófilos es la observación de la infiltración de eosinófilos en varios tipos de tumores. Aún no está claro si este hallazgo es favorable, desfavorable o neutral para el huésped y es probable que varíe entre los tipos de cáncer.

En contraste con las funciones protectoras y homeostáticas atribuidas a los eosinófilos, está su participación en la patogénesis de la enfermedad. Los eosinófilos se han asociado durante mucho tiempo con una dualidad funcional: ejercen efectos protectores contra la infección parasitaria pero contribuyen a la patología en la enfermedad alérgica [22, 23]. Como células efectoras, los eosinófilos responden a la activación de la cascada inmunitaria desencadenada por antígenos presentados por ciertos alérgenos, helmintos u otros patógenos microbianos. La desgranulación de eosinófilos resultante libera sustancias citotóxicas que se cree que son beneficiosas para combatir los patógenos pero que dañan el tejido sano circundante. El efecto dañino es específico del tejido. Por ejemplo, la denudación epitelial y el taponamiento de moco son funcionalmente más importantes en las vías respiratorias inferiores. [24] y edema tisular en la vía aérea superior. La presencia de eosinofilia periférica o específica de tejido y/o inflamación eosinofílica no relacionada con fuentes infecciosas se encuentra en condiciones como asma, EPOC, rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP), granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA) y síndrome hipereosinofílico (HES). ) (Figura 2) [22, 23, 25, 26]. Dado que se cree que los eosinófilos tienen una relación causal directa con el daño tisular y las manifestaciones de la enfermedad observadas en estas condiciones, el agotamiento de los eosinófilos es un medio lógico de intervención terapéutica. De hecho, los ensayos clínicos han arrojado resultados positivos en una variedad de condiciones cuya patogenia se cree que está relacionada con la disfunción inmune eosinofílica.tabla 1) [27–47] y varias terapias dirigidas a los eosinófilos están aprobadas para uso clínico [48, 49].

Investigaciones anteriores sugirieron que los eosinófilos adquieren fenotipos distintos, y se identificaron tanto eosinófilos residentes como inflamatorios en los pulmones de modelos de ratones. [50]. Se creía que los productos biológicos dirigidos a la IL-5 se dirigían a los eosinófilos inflamatorios y los eliminaban, al mismo tiempo que evitaban los eosinófilos residentes. La evidencia de un estudio reciente de ratones expuestos a alérgenos contradice investigaciones anteriores, lo que demuestra que la terapia anti-IL-5 reduce todas las poblaciones pulmonares de eosinófilos independientemente del fenotipo [51]. En vista de eso, estos nuevos datos también indican que los fenotipos eosinofílicos pueden existir en un continuo en lugar de subtipos celulares distintos.

Centrarse en los aspectos patogénicos de los eosinófilos descuida su papel protector putativo y plantea una pregunta importante: ¿los beneficios potenciales del agotamiento de los eosinófilos se verían contrarrestados por la pérdida funcional? En esta revisión, abordamos esta pregunta profundizando en el estado actual del conocimiento sobre los efectos del agotamiento de los eosinófilos, obteniendo información de modelos de ratón de ablación del linaje de eosinófilos, condiciones naturales asociadas con la ausencia de eosinófilos y datos clínicos de la reducción de eosinófilos inducida por terapia médica. /agotamiento en humanos. Aunque los eosinófilos se han implicado en múltiples aspectos de la salud y la homeostasis, con el fin de determinar los beneficios y riesgos de la reducción de eosinófilos, nos enfocamos principalmente en la infección y la malignidad, dadas las preocupaciones clínicas en estas áreas y la falta de datos humanos directos que respalden un papel clave para los eosinófilos en otros aspectos de la fisiología.