Síndrome de Wolf-Hirschhorn

Editor original – Rucha Gadgil
Mayores contribuyentes – Rucha Gadgil, Lucinda Hampton y Romy Hageman

Contenido

• 1. Introducción
• 2 Etiología
• 3 Presentación clínica
• 4 Procedimientos de diagnóstico
• 5 Diagnóstico diferencial
• 6 Medidas de resultados
• 7 Gestión / Intervenciones
• 8 Gestión médica
• 9 Manejo de fisioterapia
• 10 referencias

Introducción

El síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) es un síndrome de deleción cromosómica resultante de una deleción parcial/completa en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3), también llamado región crítica de Wolf-Hirschhorn (WHCR). (1)(2)Fue descrito por primera vez en 1961 por Hirschhorn y posteriormente en 1965 por Wolf, y se lo conoce como el primer ejemplo de un síndrome de deleción cromosómica humana clásica. Se caracteriza por hallazgos prenatales graves y pruebas genéticas confirmatorias, y se describe principalmente mediante casos aislados y series de casos.(3)

También se conoce como síndrome de Wittwer, síndrome de deleción del cromosoma 4p16.3, síndrome de Pitt-Rogers-Danks o síndrome de Pitt. El síndrome se caracteriza por facies de “casco de guerrero griego”, microcefalia, trastorno convulsivo, defectos de cierre (coloboma, labio hendido o paladar hendido y defectos cardíacos) y discapacidad intelectual y de crecimiento. Existe una amplia variación en la expresión fenotípica que puede explicarse por el tamaño de la deleción.(4)

La incidencia se reporta como 1 en 50.000 casos y ocurre con mayor frecuencia en mujeres (2:1).(5)

Etiología

Una deleción en el brazo corto del cromosoma 4 con contribución de genes dentro de una región de 1,5-1,6 Mb en la terminal de ~0,4-1,9 Mb de 4p16.3 causa WHS.(6)Las eliminaciones mayores de 3-5 Mb contribuyen a un mayor riesgo de defectos del corazón y paladar hendido.

Los mecanismos genéticos pueden ser:

1. Entre el 50% y el 60% de los individuos con WHS tienen una deleción pura de novo de 4p16
2. Entre el 40% y el 45% de los pacientes presentan una translocación desequilibrada con una deleción de 4p y una trisomía parcial de un brazo cromosómico diferente. Las translocaciones desequilibradas pueden ser de novo o heredadas de un progenitor mediante un reordenamiento equilibrado.
3. reordenamientos complejos que conducen a una deleción de 4p16.3 (por ejemplo, anillo 4).

Hereditario Los portadores dependen del mecanismo de origen de la deleción. Siempre se recomienda realizar pruebas prenatales en los casos en que se sepa que uno de los padres es portador de un reordenamiento cromosómico que afecta a 4p16.3.(7)

Presentación clínica

El síndrome de WHS es una enfermedad poco común, caracterizada por una restricción grave del crecimiento de inicio prenatal, rasgos faciales típicos y convulsiones graves.(3)

Las características craneofaciales típicas en la infancia consisten en: (8)

• Aspecto de la nariz con forma de «casco de guerrero griego» (puente nasal ancho que continúa hasta la frente),
• microcefalia,
• línea capilar anterior alta con glabela prominente,
• ojos muy espaciados, epicanto,
• cejas muy arqueadas, surco nasolabial corto, comisuras de la boca caídas, micrognatia,
• y orejas mal formadas con hoyuelos/etiquetas.

Otras características incluyen:

• Deficiencia significativa del crecimiento de inicio prenatal seguida de retraso del crecimiento posnatal
• hipotonía con subdesarrollo muscular
• Retraso del desarrollo/discapacidad intelectual de grado variable y estructural cerebro anomalías (33%).
• Epiléptico convulsiones (90% a 100%)/hallazgos anormales en el EEG
• anomalías esqueléticas (60%-70%),
• defectos cardíacos congénitos (~50%),
• pérdida auditiva (principalmente conductiva) (>40%),
• Malformaciones del tracto urinario (25%).(8)
• dificultades de alimentación(7)

Procedimientos de diagnóstico

El WHS se puede diagnosticar basándose en:

• Hallazgos sugestivos: las características clínicas descritas anteriormente
• Confirmado por pruebas genéticas por:

1. Microarray cromosómico (CMA) utilizando matrices de oligonucleótidos o matrices de genotipificación de SNP.
2. Estudios citogenéticos convencionales de banda G que detectan una deleción en la porción distal del brazo corto de un cromosoma 4 que involucra la banda 4p16.3.
3. Análisis de deleción dirigida. El análisis FISH se puede utilizar en individuos con características clínicas.(7)

Diagnóstico diferencial

El WHS debe diagnosticarse de manera diferencial con:

• Deleción proximal 4p. Este trastorno es un síndrome discreto, distinto del síndrome de WHS.(9)
• Fenotipo WHS: Las características pueden superponerse con los siguientes trastornos: (7)

1. Síndrome de Seckel :se hereda de forma autosómica recesiva y es causada por variantes patogénicas bialélicas en uno de los siguientes genes: ATR, NIN, ATRIP, RBBP8, CEP152, CENPJ o CEP63.
2. Síndrome CHARGE Se hereda de forma autosómica dominante; sin embargo, la mayoría de los individuos diagnosticados con síndrome de CHARGE representan casos simples.
3. Síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) Es causada por una anomalía en el metabolismo del colesterol resultante de la deficiencia de la enzima 7-dehidrocolesterol reductasa.
4. Síndrome de Opitz G/BBB
5. Síndrome de Malpuech:se hereda de forma autosómica recesiva.
6. Síndrome de Lowry-MacLean
7. Síndrome de Williams (WS) Se hereda de manera autosómica dominante; sin embargo, la mayoría de los individuos diagnosticados con síndrome de Williams representan casos simples.
8. Síndrome de Rett clásico
9. síndrome de angelman (COMO) es causada por la interrupción de la UBE3A impresa materna ubicada dentro de la región 15q11.2-q13 del síndrome de Angelman/síndrome de Prader-Willi (AS/PWS).
10. Síndrome de Smith-Magenis (SMS) es causada por la deleción o una variante patogénica heterocigótica del gen RAI1 en el cromosoma 17p11.2. Prácticamente todos los individuos diagnosticados con SMS representan casos simples.

Medidas de resultado

El resultado Las medidas utilizadas en WHS se basan en los signos y síntomas clínicos y difieren según cada caso.

1. BERA para funciones auditivas(10)
2. Medidas de resultados de calidad de vida (para individuos y cuidadores)(11)

Gestión / Intervenciones

El tratamiento del síndrome de WHS incluye un equipo multidisciplinario que depende de la extensión de la enfermedad y de las necesidades de cada individuo. El individuo diagnosticado con síndrome de WHS debe ser evaluado en función de lo siguiente:

• Sus parámetros de crecimiento, desarrollo cognitivo, lingüístico, motor y habilidades sociales.
• Estudios poligráficos-video-EEG durante el sueño/vigilia en niños (principalmente de 1 a 6 años) para detectar crisis de ausencia atípicas
• Problemas de alimentación y reflujo gastroesofágico
• Examen físico para detectar anomalías esqueléticas (p. ej., pie equinovaro, escoliosis, cifosis);
• Consulta de oftalmología
• Evaluación cardíaca
• Hemograma completo para evaluar disfunción hematopoyética.
• Evaluación integral por parte de un otorrinolaringólogo y examen audiológico integral (respuestas auditivas evocadas del tronco encefálico)
• Función renal Pruebas y ecografía renal en la infancia para detectar anomalías renales estructurales y/o reflujo vesicoureteral
• Ecografía hepática basal para evaluar adenoma hepático

Administración medica

Las intervenciones deben individualizarse en función de los hallazgos e informes.

La gestión médica se orienta principalmente a:(7)

• Convulsiones: El neuromédico puede administrar la medicación adecuada según el tipo de convulsión.
• Anormalidades oftalmológicas y Defectos cardíacos congénitos Por lo general se tratan médicamente y quirúrgicamente cuando sea necesario.
• Adenomas hepáticos. El tratamiento médico (ya sea cirugía o quimioterapia) varía en relación con el número y el tamaño de los adenomas.
• La profilaxis antibiótica está indicada en caso de reflujo vesicoureteral. En caso de deficiencias de anticuerpos, pueden estar indicadas infusiones intravenosas de Ig o antibióticos continuos.
• Se recomienda una vigilancia sistemática realizando:

1. Hemograma completo anualmente para evaluar disfunción hematopoyética.
2. Pruebas anuales de función renal, que incluyen BUN sérico, creatinina y cistatina C; análisis de orina; y prueba de depuración de creatinina.
3. Consideración de la ecografía hepática de rutina para evaluar adenomas hepáticos

Se recomienda el asesoramiento genético en los casos donde se observe factor hereditario.

Gestión de fisioterapia

Los individuos son tratados según los signos y síntomas que presentan.

Las anomalías esqueléticas y del movimiento (por ejemplo, pie zambo, escoliosis, cifosis) necesitan intervención: se pueden realizar ejercicios de ROM, NDT, fortalecimiento, equilibrio y movilización.

Dificultades de aprendizaje: Los fisioterapeutas pueden trabajar en conjunto con los terapeutas ocupacionales para lograr que el niño sea funcionalmente independiente.

Dificultades de alimentación. Se puede recomendar la terapia oromotora.

El tratamiento de fisioterapia se centrará principalmente en desarrollar el control postural y alcanzar los hitos del desarrollo.

Existen estudios limitados que documentan los tratamientos de fisioterapia en WHS.(12)

Referencias

1. ↑ Dufke A, Seidel J, Schöning M, Döbler-Neumann M, Kelbova C, Liehr T, Beensen V, Backsch C, Klein-Vogler U, Enders H (2000). Microdeleción 4p16.3 en tres pacientes no relacionados con el síndrome de Wolf-Hirschhorn. Citogenética y genética celular. 91 (1–4): 81–4.
2. ↑ Descartes M, Korf B, Mikhail F. Cromosomas y anomalías cromosómicas. Swaiman's Pediatric Neurology (sexta edición), Elsevier, 2017, 268-276, ISBN 9780323371018,
3. ↑ 3.0 3.1 Lee W, Van Den Veyver I. Síndrome de deleción del cromosoma 4p (síndrome de Wolf-Hirschhorn). Obstetric Imaging: Fetal Diagnosis and Care (segunda edición), Elsevier, 2018, páginas 626-630.e1. ISBN 9780323445481.
4. ↑ Powell C, Pandya A, Saif H, Babu K, Couser N. Anormalidades oculares en pacientes con trastornos cromosómicos, Enfermedades genéticas oftálmicas, Elsevier, 2019, páginas 1-13. ISBN 9780323654142,
5. ↑ Paradowska-Stolarz AM (2014). «Síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS): revisión de la literatura sobre las características del síndrome». Adv Clin Exp Med. 23 (3): 485–9.
6. ↑ South ST, Whitby H, Battaglia A, Carey JC, Brothman AR. Un análisis exhaustivo del síndrome de Wolf-Hirschhorn mediante CGH de matriz indica una alta prevalencia de translocaciones. Eur J Hum Genet. 2008c;16:45–52.
7. ↑ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 Battaglia A, Carey JC, South ST. Síndrome de Wolf-Hirschhorn – CAPÍTULO RETIRADO, SOLO PARA REFERENCIA HISTÓRICA. 29 de abril de 2002 (actualizado el 20 de agosto de 2015). En: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editores. GeneReviews® (Internet). Seattle (WA): Universidad de Washington, Seattle; 1993-2022. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1183/
8. ↑ 8.0 8.1 Battaglia A, Filippi T, Carey JC. Actualización sobre las características clínicas y la historia natural del síndrome de Wolf-Hirschhorn (4p-): experiencia con 87 pacientes y recomendaciones para la supervisión sanitaria de rutina. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 15 de noviembre de 2008;148C(4):246-51. doi: 10.1002/ajmg.c.30187. PMID: 18932224.
9. ↑ Bailey NG, South ST, Hummel M, Wenger SL. Caso…