Al editor,
Leemos el estudio reciente de Martín et al. con interés (1). La evidencia sobre las implicaciones clínicas en el genotipo PI*SS de la deficiencia de antitripsina alfa-1 (AATD) ha sido históricamente escasa y la información adicional siempre es bienvenida. Los autores presentan un análisis del registro EARCO para comparar pi*ss con lo que describen como los genotipos severos más frecuentemente encontrados: Pi*Sz y Pi*zz (en lo sucesivo denominado SS, SZ, ZZ, etc.). Los autores concluyen que los individuos con el genotipo SS demuestran una menor prevalencia de enfermedad pulmonar que los individuos ZZ, pero similares a SZ. Sin embargo, destacaríamos algunos aspectos de este trabajo y agregaríamos algunos puntos de información adicionales, que consideramos que son cruciales para obtener una opinión informada sobre este tema.
Los datos del registro son esenciales para las actividades de investigación en condiciones raras y, como tal, EARCO es un activo invaluable. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los datos del registro son particularmente propensos a determinar el sesgo, que si no se tiene en cuenta puede conducir a interpretaciones sesgadas. Anteriormente, en un análisis multivariado de individuos de MZ, SZ y ZZ, el estado del índice pulmonar (diagnóstico debido a la enfermedad pulmonar o los síntomas) representaba aproximadamente el 15%predijo un volumen espiratorio forzado más bajo en 1 s (FEV1%predicho), incluso cuando se contabilizará la exposición al humo del tabaco (la exposición al humo del tabaco (2). Este problema debería ser un punto particular de consideración en el estudio de Martín et al. Como señalan los autores, el genotipo de MS de AAT es muy común, y ocurre con tanta frecuencia como 1/10 personas en algunas poblaciones (3, 4). En consecuencia, el genotipo SS es al menos 2-4 veces más frecuente que ZZ, y sin embargo, en este estudio la cohorte SS es diez veces más pequeña que la de los individuos ZZ. Esto plantea preocupaciones de sesgo de selección (determinación) y, por lo tanto, cuestiona la generalización de estos resultados. Si bien los autores hacen grandes esfuerzos para propensión a la puntuación que coincida con estas personas, esto no eludiría los problemas en torno a la generalización si el sesgo de determinación fuera significativo en el punto de reclutamiento en EARCO.
Además de este punto, los autores afirman que, hasta su conocimiento, esta es la cohorte más grande de personas de SS hasta la fecha, con 56 incluidos. Sin embargo, en 2020 Nakanishi et al. informó la cohorte más grande de 1013 individuos SS en un análisis multigenotipo de participantes de Biobank del Reino Unido que comparan los controles MZ, SS, SZ y ZZ con 398,424 mM (es decir, AAT de tipo salvaje no deficiente). Como lo demuestran los resultados tanto en el documento principal como en los resultados complementarios, no se detectó diferencias en el riesgo de EPOC o mortalidad en individuos SS en comparación con los individuos MM. De manera crucial, los hallazgos con respecto al riesgo de EPOC se mantuvieron verdaderos independientemente del estado de fumar. El tamaño de la muestra informado por Nakanishi et al. es una fortaleza significativa, y hacer de los hallazgos los datos más generalizables con respecto al genotipo SS publicado hasta la fecha.
Estas aclaraciones son importantes, como los autores han sugerido que en su estudio, los fumadores de SS fueron similares a los fumadores de SZ, y al mismo tiempo hacen referencia al genotipo SZ como una forma «severa» de AATD. Por lo tanto, los lectores podrían concluir que SS demostró características similares a un genotipo AATD severo, y ser llevados a pensar en ello como equivalente. Esto a pesar del hecho de que el estudio mucho más amplio de Nakanishi, de más de 1000 individuos de SS, no demostró diferencias en el riesgo en comparación con los controles MM, dejen al.one SZS. Estos factores juntos corren el riesgo de propagar malentendidos de esta matriz de esta área. La evidencia con respecto a las implicaciones del genotipo SZ ha evolucionado significativamente en los últimos años y ahora hay poca evidencia para respaldar esa afirmación de que SZ da como resultado de deficiencia «severa» por cualquier métrica clínicamente significativa (2, 5). El estudio de Nakanishi también proporcionó evidencia útil en el genotipo SZ, con la cohorte más grande informada hasta la fecha, en 867 (6).
Para resumir, en ausencia de fumar cigarrillos, SZ no se ha asociado con un mayor riesgo de enfermedad pulmonar en comparación con los controles MM (5, 6). Además, incluso en asociación con el tabaquismo, la función pulmonar y los resultados son similares a los estados de deficiencia moderados como MZ (2) y ss (1), y le eliminaron la morbilidad y la mortalidad significativas asociadas con el genotipo ZZ (2). La persistente percepción errónea de SZ AATD y un estado grave de deficiencia probablemente sean impulsados por el hecho de que muchos individuos SZ mostrarán niveles de AAT bajo el «umbral protector putativo» de 11 μm (o 0.57 g/dL) (5, 7). Sin embargo, como se ha resumido previamente, nunca ha habido evidencia de que los niveles séricos de AAT por debajo de un umbral de 11 μm estén asociados con peores resultados en el genotipo SZ y, de hecho, los datos refutan esta hipótesis ((8).
Es particularmente preocupante que en la discusión, Martín et al. Aumentar la perspectiva de un posible papel para el aumento intravenoso de Alpha-1 (IV-AAT) en individuos seleccionados de SS, sobre la base de una similitud observada entre los fumadores de SZ y los fumadores de SS en su estudio. La terapia IV-AAT se diseñó para aumentar los niveles de suero circulantes superiores a 11 µm (9), y los niveles por debajo de este umbral se observan en alrededor del 40% de las personas con el genotipo SZ (5). En consecuencia, SZ-AATD se incluye en las indicaciones de licencia para IV-AAT, sin embargo, los beneficios del aumento intravenoso nunca se han estudiado formalmente en este genotipo, dejen que Al.One el genotipo SS. Sugerir que puede haber un papel para IV-AAT para un genotipo sin licencia y no estudiado, como SS, que es menos deficiente que incluso SZ, y debe desanimarse, especialmente dado el potencial de que esta declaración se interprete como una conflicto cuando las empresas que producen Therapias de reemplazo IV-AAT financian el Registro de Earco a través de la financiación no restringida.
En resumen, recomendamos a Martin et al. En su trabajo, lo que se suma al conocimiento en torno al genotipo SS. Creemos que los resultados generalmente respaldan la creciente evidencia de muchas otras publicaciones, que es que los genotipos de MZ, SS y SZ son estados de deficiencia moderados, muy distintos de ZZ y otros genotipos más raros asociados con una deficiencia severa. Sin embargo, instamos a que se tenga un mayor cuidado al discutir los estados «severos» de AATD, y sugerimos fuertemente que el genotipo SZ ya no debe describirse como una deficiencia severa de AAT, dada la evidencia ahora sustancial de lo contrario.
Disponibilidad de datos
No se generaron ni analizaron conjuntos de datos durante el estudio actual.
Referencias
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Ninguno.
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