Regulación mecánica de la progresión de las lesiones de las vías respiratorias por enfermedad pulmonar obstructiva crónica relacionada con la vía Wnt

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad crónica asociada con inflamación y cambios estructurales en las vías respiratorias y los pulmones, caracterizada por una limitación irreversible del flujo de aire causada por una vía respiratoria anormal (inflamación bronquial) y el parénquima pulmonar (enfisema).^1,2 La remodelación de la vía aérea es una causa esencial de la limitación irreversible del flujo aéreo en la EPOC, que está íntimamente relacionada con la gravedad de la enfermedad.³ Un estudio reciente basado en la familia y la población muestra que los factores ambientales como el tabaquismo no pueden explicar completamente la susceptibilidad y la heterogeneidad de la EPOC, y una gran parte del riesgo de EPOC está relacionado con la variación genética.⁴ En los últimos años, la incidencia de la EPOC ha aumentado a nivel mundial y ha superado al cáncer para convertirse en la tercera causa de muerte.⁵ Como enfermedad pulmonar crónica mortal, la EPOC impone una pesada carga sanitaria y económica en todo el mundo.⁶ En la actualidad, el tratamiento clínico de los pacientes con EPOC que presentan disnea y falta de aire tras la actividad provocados por cambios patológicos como el remodelado de las vías respiratorias es todavía muy limitado. Por lo tanto, es crucial y urgente comprender los mecanismos que subyacen a la remodelación de las vías respiratorias de la EPOC y otros cambios patológicos para encontrar objetivos terapéuticos potenciales para superar las deficiencias de las terapias actuales.

Los efectos dependientes de Wnt se descubrieron hace más de 30 años, principalmente durante la embriogénesis en organismos como los erizos de mar, Drosophila melanogaster y Xenopus laevis.¹ La vía de señalización Wnt juega un papel vital en los procesos de diferenciación de células madre, desarrollo embrionario y homeostasis, y su activación anormal puede conducir a la aparición de enfermedades relacionadas.⁷ como asma, EPOC, cáncer, fibrosis pulmonar idiopática y otras enfermedades.^8–10 Según una investigación, la vía de señalización Wnt no solo regula la inflamación de las vías respiratorias¹¹ pero también desempeña un papel crucial en el proceso de cambios estructurales de las vías respiratorias, como la remodelación, la metaplasia de células caliciformes y la proliferación del músculo liso de las vías respiratorias (ASM).¹

La regulación mecánica se define como la percepción celular de señales mecánicas extracelulares a través del citoesqueleto de integrina y actomiosina, seguido de un proceso de regulación mecánica que conduce a la expresión de genes relacionados.¹² La señalización mecánica influye en múltiples procesos biológicos durante el desarrollo y en los organismos adultos, incluida la transición del destino celular, la migración celular, la morfogénesis y la respuesta inmunitaria.^13–16 Las señales mecánicas dirigen la función y el destino de las células, que en última instancia están coordinadas por vías de señalización intracelular como Wnt, cuya vía de señalización guía es mecánicamente sensible.¹⁷ Un estudio publicado en el New England Journal of Medicine mostró que la broncoconstricción no inflamatoria (metacolina) puede causar la remodelación de las vías respiratorias en pacientes asmáticos.¹⁸ La investigación descubrió que Wnt3A no solo inducía la fosforilación de GSK-3β y la acumulación de β-catenina, sino también la activación de RhoA en las células RAW264.7 y HEK293. En particular, sh-RhoA anuló la fosforilación de GSK-3B y la acumulación de β-catenina.¹⁹

Cada vez más estudios han demostrado que la señalización mecánica está muy relacionada con el papel de la vía Wnt en la aparición y el desarrollo de enfermedades de las vías respiratorias, lo que implica inflamación de las vías respiratorias, remodelación de las vías respiratorias y otros cambios. Estos y otros estudios nos han llevado a tener un interés considerable en cómo la señalización de Wnt se acopla a la señalización mecánica y desempeña un papel regulador en la progresión de la enfermedad de las vías respiratorias de la EPOC. En esta revisión, destacamos y discutimos los mecanismos moleculares actuales por los cuales las señales mecánicas están involucradas en la inflamación de las vías respiratorias y las alteraciones estructurales en la EPOC a través de la vía Wnt, así como también cómo pueden influir en los enfoques farmacológicos para la EPOC.

Descripción general de la EPOC

La EPOC es una enfermedad común y tratable de forma incompletamente reversible caracterizada por síntomas respiratorios persistentes y limitación del flujo de aire debido a anomalías respiratorias o alveolares. La limitación crónica del flujo de aire que caracteriza a la EPOC es causada por una combinación de enfermedad de las vías respiratorias pequeñas (p. ej., bronquiolitis obstructiva) y destrucción del parénquima (enfisema).^20,21 Se ha informado un aumento en el número de diferentes células, como neutrófilos, macrófagos, células T CD8+ y varios mediadores inflamatorios.²² La remodelación de las vías respiratorias, como característica importante de las enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, está estrechamente relacionada con la limitación irreversible del flujo de aire. La remodelación de las vías respiratorias es el término utilizado para describir los cambios estructurales en la pared de las vías respiratorias causados ​​por lesiones y procesos de reparación repetidos, como la proliferación y migración de ASMC, la metaplasia de células caliciformes, el engrosamiento de la membrana basal, la fibrosis subepitelial y la neovascularización de las vías respiratorias.³

Se cree comúnmente que el desarrollo de la EPOC es causado por una fuerte exposición a partículas o gases nocivos, especialmente fumar. Sin embargo, la investigación en los últimos años ha descubierto que los factores del huésped, como anomalías genéticas, desarrollo pulmonar aberrante y envejecimiento acelerado, también predisponen a las personas a desarrollar EPOC. En general, la EPOC es el resultado final de una serie de interacciones genéticas y ambientales dinámicas, interactivas y acumulativas desde el embarazo hasta la muerte.²¹

Descripción general de la vía de señalización Wnt

Desde que se identificó por primera vez al primer miembro de la familia Wnt hace 35 años,²³ el estudio de la señalización de Wnt ha sido cada vez más extenso, desde el cáncer y el desarrollo hasta la evolución animal temprana. La vía de señalización de Wnt es una vía estrictamente controlada y altamente conservada.²⁴ En los mamíferos, hay 19 miembros diferentes de la familia Wnt involucrados en la regulación de la embriogénesis y el control de varios procesos en las últimas etapas de la vida, incluido el desarrollo embrionario, la proliferación celular, la supervivencia, la migración, la polaridad, la determinación del destino celular y la autorrenovación de las células madre.^25,26 No es sorprendente que los niveles de ligando Wnt o la actividad de sus efectores aguas abajo puedan alterar las vías normalmente preferidas, inducir defectos de desarrollo y contribuir a la etiología de la enfermedad.²⁷ Como molécula de señalización clave de la vía Wnt, la β-catenina existe en tres grupos intracelulares diferentes: membranoso, citoplasmático y nuclear.²⁸ La β-catenina actúa como proteína adaptadora y corregulador de la transcripción.²⁹ Por un lado, la beta-catenina interactúa con la E-cadherina en la membrana celular y juega un papel estructural importante en la conexión de adhesión de célula a célula. Más específicamente, actina – α-catenina – beta-catenina – E-cadherina Interacciones en todo la estructura facilita la adhesión de los agregados de conexina, lo que estabiliza la adhesión celular y, a través de la interacción entre el extremo N de la beta-catenina y la a-catenina, la beta-catenina se conecta al citoesqueleto de actina.^30,31 Por otro lado, cuando está involucrada en la transducción de la vía de señalización de Wnt intracelular, la β-catenina, que no es capturada por el complejo de destrucción para su degradación, se acumula en el citoplasma y se transloca al núcleo para participar en la regulación transcripcional de los genes aguas abajo. Sin embargo, la separación espacial de la β-catenina en la membrana plasmática, el citoplasma y el núcleo está regulada por mecanismos de fosforilación específicos.³² De acuerdo con la participación aguas abajo de la beta-catenina, la vía de señalización de Wnt se divide en canónica y no canónica, y esta última se divide a su vez en la vía de señalización de Wnt/PCP (polaridad celular plana) y la vía de señalización de Wnt-cGMP/Ca2+ en función de las respuestas fenotípicas. .^33,34 El interruptor clave en la vía canónica de Wnt es la proteína citoplasmática beta-catenina, cuya estabilidad está controlada por el complejo de destrucción (DC), compuesto estructuralmente por Axin como un andamio con la proteína supresora de tumores APC, y dos serina-treonina constructivamente activas. quinasas (CK1 y GSK3β) Composición de interacción.³⁵ En ausencia del ligando Wnt, la beta-catenina es secuestrada en el citoplasma y capturada por el complejo de destrucción para su fosforilación. La beta-catenina fosforilada sirve como un sitio de acoplamiento para la proteína E3 ubiquitina ligasa b-Trcp que contiene f-box debido a su motivo “degron”, lo que induce la ubiquitinación y la subsiguiente degradación proteosomal de la beta-catenina (Figura 1).^36,37

Figura 1 Vía de señalización WNT/b-catenina. Un esquema simplificado que muestra las principales vías de WNT. En ausencia del ligando WNT, la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK-3) fosforila la β-catenina, lo que desencadena la degradación proteasómica ubiquitinada; Los ligandos WNT extracelulares se unen al receptor Frizzled y rompen los complejos [including GSK-3, casein kinase-IA] (CK-LA), axina y poliposis adenomatosa Escherichia coli (APC)]se reclutan en el lado de la membrana celular, lo que satura el complejo de destrucción y permite la acumulación y translocación de B-catenina recién formada en el núcleo, donde activa el transcripción de genes diana bajo el control de citocinas T (TCF). Abreviatura: b-Trcp, beta-transducina.

La vía de señalización Wnt canónica

En la vía de señalización canónica de Wnt, los ligandos Wnt (p. ej., ligandos Wnt1 y Wnt3a) y su proteína 5 relacionada con el receptor de LDL (LRP5/6) se unen para actuar como activadores de la vía Wnt/β-catenina.³⁸ Esta interacción reclutó Disheveled y fosforiló el dominio citosólico de LRP5/6, lo que resultó en la translocación del complejo de disrupción de β-catenina al lado citosólico de la membrana plasmática.³⁹ e inhibición de la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3). Esto conduce a la formación de un llamado cuerpo de señalización, que se internaliza y se dirige a cuerpos multivesiculares.^40–43 Por lo tanto, el complejo de destrucción de β-catenina no puede dirigirse a la β-catenina recién sintetizada para su degradación. La β-catenina estable se acumula en el citoplasma y se transloca al núcleo, donde se une a los factores de transcripción TCF/LEF y activa la transcripción génica al unirse a secuencias reguladoras específicas.⁴⁴

La vía de señalización Wnt no canónica

La señalización Wnt no canónica se desencadena por la unión de los ligandos Wnt al receptor Frizzled y varios correceptores, como el receptor huérfano tipo tirosina quinasa 1/2 (ROR1/2) o el receptor tirosina quinasa (Ryk).⁴⁵ Los ligandos Wnt no canónicos como Wnt4, Wnt5A, Wnt7A, Wnt7B y Wnt11, a través de otros efectores intracelulares como el calcio, JNK y las pequeñas GTPasas Rho y Rac, conducen a una “β-catenina” independiente…