Resumen
La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad letal, progresiva e irreversible que se ha convertido en un foco importante de investigación médica debido a su creciente incidencia. Esta tendencia creciente presenta desafíos sustanciales para los pacientes, los proveedores de atención médica y los investigadores. A pesar de la creciente carga de la fibrosis pulmonar, las opciones terapéuticas disponibles siguen siendo limitadas. Actualmente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ha aprobado dos medicamentos para el tratamiento de la fibrosis pulmonar: nintedanib y pirfenidona. Sin embargo, su eficacia terapéutica es limitada y no pueden revertir el proceso de fibrosis. Además, estos medicamentos están asociados con efectos secundarios significativos. Los miofibroblastos desempeñan un papel central en la fisiopatología de la fibrosis pulmonar, contribuyendo significativamente a su progresión. En consecuencia, las estrategias dirigidas a inhibir la diferenciación de los miofibroblastos o promover su desdiferenciación son prometedoras como tratamientos eficaces. Esta revisión examina la regulación de la desdiferenciación de los miofibroblastos, explorando varias vías de señalización, objetivos reguladores y posibles intervenciones farmacéuticas que podrían proporcionar nuevas direcciones para el desarrollo terapéutico.
Fondo
En la actualidad, la tasa de prevalencia estimada de fibrosis pulmonar por cada 10.000 personas varía de 0,57 a 4,51 en la región de Asia y el Pacífico, de 0,33 a 2,51 en Europa y de 2,40 a 2,98 en América del Norte (1). Esta enfermedad supone un sufrimiento importante para los pacientes y supone una pesada carga para los sistemas sanitarios y los recursos financieros. A pesar de estos desafíos, las opciones de tratamiento siguen siendo muy limitadas. Hasta la fecha, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos solo ha aprobado dos medicamentos, nintedanib y pirfenidona, para el tratamiento de la fibrosis pulmonar. Sin embargo, su eficacia es limitada; no pueden revertir la progresión fibrótica y se asocian a efectos secundarios importantes.2,3,4). Las intervenciones no farmacológicas, como los cuidados paliativos, la rehabilitación pulmonar, el trasplante de pulmón y el tratamiento de las complicaciones y las exacerbaciones agudas, tienen como objetivo aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida, pero no revierten la fibrosis pulmonar.
Existe una necesidad urgente de explorar e implementar más modalidades de tratamiento en la práctica clínica. La patogenia de la fibrosis pulmonar implica principalmente una lesión epitelial pulmonar sostenida o repetida, la activación posterior de fibroblastos y la diferenciación en miofibroblastos. Este proceso da como resultado un depósito excesivo de matriz extracelular (MEC), distorsión de la arquitectura pulmonar normal y pérdida irreversible de la función pulmonar (5). La diferenciación de los miofibroblastos desempeña un papel crucial en la fisiología patológica de la fibrosis pulmonar. Aunque tradicionalmente se creía que eran células diferenciadas terminalmente, investigaciones recientes demuestran de manera consistente la capacidad de desdiferenciación de los miofibroblastos, lo que sugiere que la desdiferenciación puede contribuir a la regresión de la fibrosis establecida.
Miofibroblasto
¿Qué es un miofibroblasto?
Los miofibroblastos son un tipo de células similares a los fibroblastos que contienen miosina y actina, junto con otras proteínas musculares (6). Además, los miofibroblastos funcionan como células intermediarias situadas entre los fibroblastos y las células musculares lisas. Los miofibroblastos, que están ampliamente presentes en las heridas en los sitios de cicatrización y en los órganos fibróticos con alta capacidad de remodelación, como los pulmones, los riñones, el hígado y la piel, son las principales células efectoras en los procesos fibróticos de varios órganos (7). Son capaces de producir una cantidad sustancial de proteínas de la matriz extracelular (ECM), incluyendo colágeno tipo I y fibronectina, facilitando así la cicatrización de heridas y la respuesta fibrótica del órgano (8). Actualmente, la actina del músculo liso (SMA) es el biomarcador más comúnmente utilizado para distinguir los miofibroblastos de los fibroblastos y otros precursores. Además, la vimentina, la proteína 1 específica de fibroblastos (FSP-1) y la cadherina-11 son marcadores potenciales para las células de fibroblastos. El receptor de angiotensina 1 (AT 1), el receptor del factor de crecimiento transformante-β tipo II (TβRII), la paxilina, la tensina, la variante de empalme A extra dominante de fibronectina, Frizzled-2, la osteopontina, la tenascina C y la periostina se expresan en gran medida o se expresan exclusivamente en los miofibroblastos, pueden servir como marcadores potenciales para los miofibroblastos (9).
Origen de los miofibroblastos
Los miofibroblastos tienen varios orígenes comunes. En primer lugar, los fibroblastos pueden diferenciarse en miofibroblastos inducidos por la vía TGF-β/SMAD o el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (10). En segundo lugar, están la transición epitelial-mesenquimal (EMT) y la transición endotelial-mesenquimal (EDMT) (11). Otras fuentes incluyen el reclutamiento de fibrocitos de la dermis y el tejido subcutáneo alrededor de las heridas, la transformación de células perivasculares y células musculares lisas vasculares en miofibroblastos (12), y la interconversión entre fenotipos fibroblásticos lipogénicos y miogénicos (13). Los orígenes y vías de eliminación de los miofibroblastos se representan en la figura. 1.
Figura 1Orígenes comunes y vías de eliminación de los miofibroblastos. EMT, transición epitelial-mesenquimal. EDMT, transición endotelial-mesenquimal. TGF-β, factor de crecimiento transformante-β. PPAR-γ, receptor activado por el proliferador de peroxisomas-γ.
Imagen de tamaño completoDesdiferenciación de miofibroblastos y sus implicaciones terapéuticas
El tratamiento de la fibrosis pulmonar se puede abordar a través de varias estrategias: eliminar las causas subyacentes de la fibrosis, degradar y eliminar la matriz extracelular (MEC) fibrótica, inhibir la proliferación de fibroblastos y su diferenciación en miofibroblastos y eliminar los miofibroblastos, lo que implica inducir apoptosis, senescencia, reprogramación, desdiferenciación y otros procesos (7). Entre ellas, la desdiferenciación se refiere a un proceso en el que las células maduras, que ya han sufrido una diferenciación total o parcial, retroceden de su estado maduro para adoptar un fenotipo celular menos diferenciado. Por ejemplo, las células endoteliales que sufren una desdiferenciación se transforman en células progenitoras endoteliales. La desdiferenciación de los miofibroblastos se refiere a una reducción significativa de la producción de matriz extracelular, una disminución de la expresión de la actina de músculo liso α (α-SMA) en los miofibroblastos y una menor afinidad de unión con las fibras de estrés, posiblemente incluso restaurando las características fenotípicas inactivas de las células precursoras de los miofibroblastos (14, 15). Debido a que la desdiferenciación de miofibroblastos es una dirección de investigación relativamente pequeña y nueva, no existe un consenso unificado sobre los métodos de investigación en estudios previos, por lo que los procedimientos experimentales de los diferentes artículos son diferentes. Un procedimiento experimental utilizado con frecuencia implica someter a los fibroblastos a una privación de suero en DMEM durante 24 h, seguido de un pretratamiento con TGF-β durante 24 a 48 h para inducir la diferenciación de los fibroblastos en miofibroblastos. Posteriormente, se aplican factores de desdiferenciación durante una duración específica, que culmina en la evaluación de los niveles de expresión molecular de α-SMA y colágeno a niveles de proteína o ARN (16,17,18). Generalmente, una disminución significativa en la expresión de α-SMA y colágeno se considera indicativa de desdiferenciación.
Otras modalidades de tratamiento normalmente sólo pueden frenar la progresión de la fibrosis pulmonar, aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida. Cuando se diagnostica la fibrosis, el daño tisular ya ha avanzado. Por lo tanto, inhibir la formación de miofibroblastos e impedir la progresión fibrótica puede no lograr un efecto curativo. Por el contrario, se cree que inducir la desdiferenciación de los miofibroblastos tiene el potencial de revertir la fibrosis pulmonar establecida, logrando así un resultado curativo. En consecuencia, un número cada vez mayor de estudios se centran en la dirección de la desdiferenciación de los miofibroblastos.
Señalización de TGF-β
Señalización de TGF-β en la diferenciación de fibroblastos
El factor de crecimiento transformante β (TGF-β) sirve como prototipo dentro de la familia TGF-β, que incluye factores como la activina, las proteínas nodales, las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) y los factores de crecimiento y diferenciación (GDF).19, 20). En el proceso de diferenciación de fibroblastos a miofibroblastos, el TGF-β es reconocido por el receptor II de TGF-β (TβRII) que contiene el dominio de quinasa intracelular. Este dominio recluta y fosforila el receptor I de TGF-β (TβRI) a través de una “secuencia GS” rica en glicina/serina que experimenta una conversión de treonina/serina quinasa. Posteriormente, TβRII y TβRI forman un complejo heteromérico (21). El TβRI activado fosforila las proteínas R-Smad (Smad2 y Smad3), lo que facilita la formación de un complejo trimérico con Co-Smad, denominado Smad4. Este complejo trimérico se transloca al núcleo celular y actúa como un factor de transcripción para regular la expresión de genes diana relacionados con la fibrosis, entre ellos la fibronectina, el colágeno, el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) y el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) (22,23,24). Este proceso está modulado por coactivadores como p300, CBP, proteína activadora-1 (AP-1) y proteína de especificidad 1 (Sp1), o correpresores como c-Ski, SnoN, factor inhibidor del crecimiento transformante y proteína-1 de interacción nuclear Smad (25). La activación de la vía de señalización Smad induce la expresión de factores de transcripción como SNAIL, SLUG, ZEB y TWIST, que actúan como inhibidores de la E-cadherina y median la disociación de los desmosomas, contribuyendo a la transición epitelial-mesenquimal (EMT) (26). Además, la activación de la vía Smad conduce a la activación de la proteína quinasa B (Akt) y la posterior translocación nuclear de β-catenina, lo que resulta en la regulación positiva de α-SMA (27). Los reguladores negativos de la vía Smad, Smad6 y Smad7, contrarrestan la señalización de TGF-β uniéndose a los receptores de tipo I y compitiendo con los R-Smad activados por la unión a Co-Smad4. Además, los Smad inhibidores reclutan a las ligasas de proteína-ubiquitina E3 Smurf1 y Smurf2, que apuntan a las proteínas Smad para la degradación proteasomal y, por lo tanto…
