Proporciones de linfocitos T PD-1+ y exacerbación hospitalaria de EPOC: un estudio de cohorte prospectivo

Resumen

Objetivo

Evaluar el valor predictivo de la expresión de PD-1 en linfocitos T para la rehospitalización debido a exacerbaciones agudas de EPOC (AECOPD) en pacientes dados de alta.

Métodos

Se reclutaron 115 participantes hospitalizados con EPOC (edad promedio 71,8 ± 6,0 años) en el Hospital Provincial de Fujian. Las proporciones de linfocitos T PD1+ (PD1+T%), los datos demográficos basales y clínicos se registraron al alta hospitalaria. Los reingresos por EAEPOC se recogieron al cabo de 1 año de seguimiento. El análisis de Kaplan-Meier comparó el tiempo hasta los reingresos por EAEPOC entre los grupos estratificados por PD1+T%. La regresión de riesgos proporcionales de Cox multivariable y el análisis estratificado determinaron la correlación entre PD1+T%, posibles factores de confusión y reingreso por EAEPOC. ROC y DCA evaluaron PD1+T% para mejorar los valores predictivos clínicos de los modelos de Cox, BODE y CODEX.

Resultados

68 participantes (59,1%) fueron readmitidos por EAEPOC, aquellos con readmisión por EAEPOC mostraron un PD-1+CD4+T/CD4+T% y PD-1+CD8 + T/CD8 + T% basal significativamente elevado en comparación con contrapartes no readmitidas. Los niveles de linfocitos T PD1+ se correlacionaron estadísticamente con los índices BODE y CODEX. El análisis de Kaplan-Meier demostró que aquellos en proporciones más altas de linfocitos T PD1+ tuvieron un tiempo reducido hasta la readmisión por EAEPOC (logRank p < 0,05). El análisis de Cox identificó proporciones altas de PD1+CD4+T y PD1+CD8+T como factores de riesgo de readmisión por EAEPOC, con razones de riesgo de 1,384 (IC del 95 % (1,043–1,725)) y 1,401 (IC del 95 % (1,013–1,789)), respectivamente. En particular, en pacientes < 70 años y con menos de dos episodios de EAEPOC en el año anterior, los recuentos altos de linfocitos T PD1+ aumentaron significativamente el riesgo de readmisión por EAEPOC (p < 0,05). El modelo predictivo de readmisión por EAEPOC, que incorpora PD1+T%, mostró una discriminación superior al modelo de Cox, índice BODE e índice CODEX, el AUC de ROC fue de 0,763 (IC del 95 % (0,633–0,893)) y 0,734 (IC del 95 % (0,570–0,899)) (prueba de DeLong p < 0,05). El DCA ilustra que la integración de PD1+T% en los modelos mejora significativamente la utilidad para ayudar a la toma de decisiones clínicas.

Conclusión

La evaluación de las proporciones de linfocitos PD1+ ofrece una nueva perspectiva para identificar a pacientes con EPOC de alto riesgo y potencialmente aportar información para el manejo de la EPOC.

Registro de prueba

Registro de ensayos clínicos de China (ChiCTR, URL: www.chictr.org.cn/), Número de registro: ChiCTR2200055611 Fecha de registro: 2022-01-14.

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) era una afección respiratoria prevenible y manejable caracterizada por una limitación persistente del flujo de aire, que afectaba a alrededor del 9 al 10 % de las personas mayores (1,2,3). La exacerbación aguda de la EPOC (AECOPD) podría ocurrir durante el curso natural de la EPOC y está relacionada con la progresión de la enfermedad (4). En el caso de las personas afectadas, la hospitalización por EAEPOC influyó significativamente en el funcionamiento físico y la calidad de vida relacionada con la salud. Además, aumentó la probabilidad de reingreso hospitalario y mortalidad (3, 4).

Dada la importante población afectada por esta afección, la evaluación pronóstica en la AECOPD es fundamental para diseñar estrategias terapéuticas efectivas (5). Muchos modelos comprendían análisis retrospectivos de datos recopilados de forma rutinaria, como datos demográficos iniciales, gravedad inicial de la enfermedad o índices de gravedad en el ingreso hospitalario, y por lo tanto no informan a los médicos sobre cómo podría verse afectado el riesgo pronóstico (6, 7). Algunos índices ampliamente utilizados, incluidos BODE y sus modificaciones, ADO, DOSE, CODEX, COTE, aún tenían una precisión limitada para predecir la AECOPD (7).

Debido a infecciones respiratorias y exposiciones ambientales que pueden desencadenar AECOPD (8), Cho et al. destacaron la inmunosenescencia como un mecanismo crítico en el desarrollo de la EPOC (9). La inmunosenescencia lleva a las células T a una disfunción con cambios metabólicos y epigenéticos, que finalmente las llevan a la senescencia o incluso a la apoptosis (10). Proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) expresada en la superficie de las células T, lo que indica su estado funcional (11). Linfocitos T PD-1+ elevados en pacientes con EPOC (12) promovió el interés en su posible participación en el desarrollo y la progresión de la EPOC. Investigaciones anteriores habían informado de un aumento de la expresión de PD-1 en los tejidos de cáncer de pulmón de personas con EPOC concomitante, lo que influyó en la eficacia de los inhibidores de PD-1 (13, 14). La gravedad de la EPOC se correlaciona positivamente con las células T CD8+ que expresan PD-1/TIM-3 (molécula 3 que contiene inmunoglobulina de células T y dominio de mucina) (14). El bloqueo de PD-1 redujo el daño pulmonar y la inflamación neutrofílica en la EPOC experimental (15). Basándonos en esto, consideramos al PD-1 como un biomarcador potencial para predecir el reingreso por AECOPD, lo que ofrece una perspectiva novedosa.

El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la importancia pronóstica de los linfocitos T PD-1+ en pacientes con EPOC. Dado el papel del PD-1 como marcador de inmunosenescencia, planteamos la hipótesis de que una proporción elevada de linfocitos T PD-1+ estaría asociada con un riesgo elevado de reingreso por EPOC.

Métodos

Participantes

Los participantes de 45 a 85 años fueron reclutados al momento del alta hospitalaria por diagnóstico de EPOC realizado por médicos clínicos del Departamento de Respiración y Medicina de Cuidados Intensivos del Hospital Provincial de Fujian, de enero a agosto de 2022. De acuerdo con las “Directrices para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (revisión de 2021)” (dieciséis), los criterios para el alta son los siguientes: (1) Los síntomas clínicos y los gases en sangre arterial (GSA) son estables durante 24 a 48 h o más, y el médico de cabecera considera que el paciente es apto para recibir atención domiciliaria, y que el grado de disnea no afecta las actividades diarias; (2) El paciente comprende completamente y es capaz de utilizar correctamente los medicamentos inhalados; (3) Debe ser capaz de caminar en interiores; (4) Las pruebas serológicas para los indicadores relacionados con la infección vuelven a la normalidad (Procalcitonina < 0,25 ng/ml o última proteína C reactiva < 5 mg/ml); (6) Los planes de seguimiento y atención domiciliaria están debidamente organizados. Solo aquellos que cumplan las condiciones anteriores y den su consentimiento informado serán evaluados e incluidos en el estudio de cohorte. Este estudio se adhirió a los principios de la Declaración de Helsinki. Todos los participantes se derivaron de un estudio de cohorte registrado en el Registro de ensayos clínicos chino.https://www.chictr.org.cn/) (ID: ChiCTR2200055611) y firmaron los formularios de consentimiento informado. Se obtuvo la aprobación ética del Comité de Ética del Hospital Provincial de Fujian (N.º de aprobación: K2019-01-003, K2021-09-033).

El diagrama de flujo del estudio se muestra en la figura. 1Los criterios de inclusión exigían que los participantes proporcionaran muestras de sangre completas y datos clínicos, y que dieran su consentimiento para el seguimiento. Los criterios de exclusión incluían neoplasias malignas, mujeres embarazadas o lactantes, inflamaciones activas, enfermedades que requirieran corticosteroides orales/medicamentos inmunosupresores durante más de 2 semanas, cirugías/trasplantes pulmonares previos, trastornos sanguíneos y diálisis. Todos los participantes recibieron tratamiento farmacológico inhalado al inicio del estudio, siguiendo las pautas chinas para el diagnóstico y el tratamiento de la EPOC (versión 2021) (dieciséis) y la discreción de los médicos.

Figura 1

Diagrama de flujo de investigación

Imagen de tamaño completo

Medición

Todas las mediciones se recogieron dentro de las 24 h antes del alta hospitalaria, incluidas las variables demográficas, el índice de masa corporal (IMC), las admisiones hospitalarias por AECOPD autoinformadas en el año anterior, la discapacidad respiratoria (puntuación de disnea del Medical Research Council (MRC), el índice de comorbilidad de Charlson (17), estado de oxigenoterapia domiciliaria autoinformado y perfiles de medicación. Se midió la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT). El índice BODE para cada paciente se calculó utilizando la metodología propuesta por Celli (18) et al., mientras que el índice CODEX se calculó siguiendo las directrices del Grupo de Trabajo de EPOC de la Sociedad Española de Medicina Interna (19).

Según las directrices de la Sociedad Torácica Americana/Sociedad Respiratoria Europea (20), se evaluó la función pulmonar de los participantes mediante el instrumento MasterScreen lung function (Jaeger, Alemania). Los parámetros evaluados incluyeron: (1) Capacidad vital forzada (FVC); (2) Volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV1); (3) Relación FEV1/FVC; (4) FEV1 como porcentaje del valor predicho (FEV1%pred).

El protocolo de detección por citometría de flujo para este estudio se estableció con base en investigaciones previas (21, 22). Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se obtuvieron del torrente sanguíneo mediante centrifugación en gradiente de densidad de Ficoll-Hypaque y se criopreservaron en nitrógeno líquido. Después de la descongelación, las células se cultivaron durante la noche en medio RPMI 1640 con 10 % de FBS, 2 mM de glutamina y 50 mg/ml de gentamicina. La viabilidad, determinada mediante tinción con azul tripán, aseguró más del 90 % de suspensiones viables (consulte los datos del suplemento). Los sujetos que recibieron 100 µl de PBMC en PBS se sometieron a tratamiento con anticuerpos CD3-APC, CD4-V450, CD8-FITC y PD-1-PE-Cy7 (BD Biosciences) según las instrucciones. El anticuerpo PD-1 se utilizó para detectar la expresión de PD-1 en la superficie de las PBMC, mientras que CD16 y CD19 se utilizaron para excluir la interferencia de PD-1 en la superficie de las células NK y las células B. Las células resuspendidas se analizaron mediante un citómetro de flujo Cytomics FC500. El análisis de datos se realizó con el programa FlowJo versión 10 (FlowJo LLC, Ashland, OR, EE. UU.).

Protocolo de seguimiento

Después de la inscripción, se encuestó a los pacientes por teléfono o por cuestionario. Los datos incluían datos demográficos, diagnóstico, tratamientos, hospitalizaciones por EAEPOC, cronología y estado de supervivencia, y se organizaron y registraron sistemáticamente. El resultado primario fueron las hospitalizaciones por EAEPOC durante el seguimiento de 1 año. Los reingresos hospitalarios se identificaron a través de la evocación del paciente y se confirmaron mediante referencias cruzadas con las bases de datos y los registros del hospital. A los pacientes con reingreso por EAEPOC se les realizó una ecografía cardíaca durante las hospitalizaciones para determinar la hipertensión pulmonar (HP). Figura 1 mostró el diagrama de flujo del estudio.

análisis estadístico

Las variables continuas se expresaron como media ± desviación estándar (DE) o mediana, mientras que las variables categóricas como recuentos y porcentajes. La normalidad se evaluó con la prueba de Shapiro-Wilk. Para los datos normales,…

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