Resumen
Antecedentes
In people with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) on inhaled corticosteroid/long-acting β2-agonist (ICS/LABA) therapy, the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) recommends stepping up to ICS/long-acting muscarinic antagonist (LAMA)/long-acting β2-agonist (LABA) in those with exacerbations or switching to Lama/LABA en aquellos con síntomas importantes. Sin embargo, no está claro el efecto de pasar a ICS/LAMA/LABA versus cambiar a Lama/LABA en el riesgo de exacerbación. Este análisis evaluó el efecto de aumentar a ICS/LAMA/LABA versus cambiar a Lama/LABA o permanecer en ICS/LABA en la función pulmonar y las tasas de exacerbación en individuos sintomáticos con EPOC sin un historial de exacerbación reciente de Kronos.
Métodos
In KRONOS (NCT02497001), symptomatic participants with moderate-to-very severe COPD (exacerbations in the prior year were not required for inclusion) were randomized to budesonide/glycopyrronium/formoterol fumarate dihydrate 320/14.4/10 μg (BGF), glycopyrronium/formoterol fumarate dihydrate 14.4/10 μg (GFF), dihidrato de fumarato de budesonida/formoterol 320/10 μg (BFF) a través del inhalador de dosis medidas, o budesonida/formoterol dihidrato 400/12 μg a través de inhalador de polvoros secos (brote/forma) durante 24 semanas. In participants without a recent exacerbation history on ICS/LABA in the 30 days before screening, morning pre-dose trough FEV1 change from baseline and moderate/severe exacerbation rates over 24 weeks were analyzed post-hoc using linear repeated measures models and negative binomial regression, respectively, and participants escalated to ICS/LAMA/LABA (BGF) were compared with those switching to LAMA/LABA (GFF) or permanecer en ICS/LABA (BFF o Bud/Form).
Resultados
Al avanzar a BGF, las diferencias de medias de menor cuadrado (intervalo de confianza (IC)) para el cambio de FEV1 de pre-dosis de la mañana desde el inicio durante 24 semanas fueron similares versus cambiar a GFF (12 (–21, 44) ml) pero mayor versus versus ICS/LABA (BGF vs. BFF, 106 (64, 148) ML; BGF vs. Bud/Forma, 55 (12), 55 (12), 55 (12). ml). Los participantes experimentaron exacerbaciones moderadas/severas en todos los brazos de tratamiento (BGF, 14.9%; GFF, 24.0%; BFF 17.6%; Bud/Form, 21.2%). El riesgo de exacerbación se redujo cuando se subió a BGF versus cambiar a GFF (relación de velocidad (IC 95%): 0.57 (0.35, 0.94)); Las relaciones de velocidad (IC del 95%) para BGF versus restantes en ICS/LABA fueron 0.93 (0.47, 1.82) con BFF y 0.62 (0.33, 1.18) con Bud/Form.
Conclusiones
Las personas con EPOC sintomática y ningún historial de exacerbación reciente anteriormente sobre ICS/LABA habían reducido el riesgo de exacerbación después de aumentar a ICS/LAMA/LABA versus cambiar a Lama/LABA, y una función pulmonar mejorada versus permanecer en ICS/LABA.
Registro de prueba
ClinicalTrials.gov Número de registro NCT02497001 (Fecha de registro, 7 de julio de 2015).
Fondo
La terapia combinada de corticosteroides inhalado (ICS)/agonista β2 de acción larga (LABA) se ha utilizado como tratamiento de mantenimiento para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) durante muchos años (1, 2). Una proporción sustancial de personas que viven con EPOC permanece en ICS/LABA, con el estudio internacional exacos del mundo real de pacientes que viven con EPOC en países de ingresos bajos y medianos que informan inhaladores individuales de ICS/LABA recetados en> 40% de la población de estudio (3). However, the 2023 and 2024 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) reports no longer recommend the use of ICS/LABA for the maintenance of COPD, stating that “Use of LABA + ICS is not encouraged. If there is an indication for ICS, then LABA + LAMA + ICS has been shown to be superior to LABA + ICS and is therefore the preferred choice” (4, 5). Los estudios de impacto y ethos que sustentan esta recomendación de oro mostraron que la terapia triple con ICS/antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA)/LABA es superior a la terapia dual en una variedad de puntos finales (6, 7).
For people living with COPD receiving dual ICS/LABA therapy, GOLD 2025 recommends that treatment should be stepped up to triple therapy with ICS/LAMA/LABA (i) in those with current exacerbations and a blood eosinophil count ≥ 100 cells/mm3 or (ii) in those with no current exacerbations and a previous positive response to ICS/LABA but with high symptom burden (8). Se debe considerar un cambio a LAMA/LABA en aquellos con (i) exacerbaciones de corriente y recuento de eosinófilos de sangre <100 células/mm3, o (ii) ningún historial de exacerbación relevante documentado en sus registros médicos ((8). Sin embargo, las personas que experimentan no, o pocas exacerbaciones de la EPOC pueden exhibir una alta carga de síntomas (como la tos crónica o la producción de esputo) o tienen una función pulmonar baja (9, 10). El aumento de la falta de aliento y la tos productiva frecuente (producción de tos y esputo la mayoría/varios días por semana en los últimos 3 meses) también se asocian con un mayor riesgo de exacerbación (11, 12). Del mismo modo, aún puede haber un riesgo de exacerbaciones en individuos con EPOC asignada por un médico de gravedad leve, o en pacientes sintomáticos con bajo riesgo de exacerbación (13, 14).
El estudio de Kronos de fase III (NCT02497001), que incluía a la mayoría de los participantes (74%, n = 1411/1896) que no habían experimentado una exacerbación en el año anterior mientras recibían terapias duales o triples inhaladas, informaron que Budesonide/Glycopyronium/Formoterol fumarate dihydrate (BGF) 320/14.4.4.4.4.4.4.4.4 μcopyrronium/fumarate fumarate dihydrate (BGF) 320/14. (equivalente a la función pulmonar mejorada de budesonida/glucopirrolato/formoterol 320/18/9.6 μg) y tasas de exacerbación reducidas versus dual LAMA/LABA con glucopyrronium/formoterol fumarate dihidrato 14.4/10 μg (GFF) y versus ics/laba de fumarate/formato/formulario/formulario 14.4/10 μg (gff) y versus ics/laba de budeSonolio/formato/formato/formulario/formulario/formulario/formulario/formulario/formulario/formulario/formulario/formulario/formulario/formulario/formulario/formulario/formulario Toteron/formulario/formulario/formulario/formulario/formulario/formulario/formulario/formul Fumarato 320/10 μg (BFF) a través de inhalador de dosis medidas (MDI) o budesonida/formoterol dihidrato de fumarato 400/12 μg a través de inhalador de polvo seco (DPI; Bud/Form) (Forma) (15). Del mismo modo, BGF redujo las tasas de exacerbación moderada o severa y la función pulmonar mejorada versus terapias duales de LAMA/LABA e ICS/LABA en el estudio de ethos de fase III de 52 semanas (6).
Actualmente, la evidencia es limitada en cuanto a si un paso a ICS/LAMA/LABA de ICS/LABA confiere un menor riesgo de exacerbación versus un cambio a Lama/LABA de ICS/LABA en pacientes sin un historial de exacerbación reciente. Por lo tanto, se justifica un examen más detallado de los resultados clínicos en pacientes después de dichos cambios. El objetivo principal del análisis post-hoc actual fue evaluar la función pulmonar y las tasas de exacerbación en la subpoblación de los participantes del estudio de Kronos sin antecedentes de exacerbaciones en los 12 meses anteriores que recibieron ICS/LABA en los 30 días antes de la detección, después de la escalada a ICS/LAMA/LABA con BGF versus: cambiando a LAMA/LAB con GGFF con GFF. o Permanecer en ICS/LABA con BFF o Bud/Form. Para complementar estos análisis, los análisis adicionales de la función pulmonar y las tasas de exacerbación también se realizaron en las siguientes poblaciones: (i) la población general sobre ICS/LABA en los 30 días antes de la detección (independientemente de la exacerbación de la historia en los últimos 12 meses) y (ii) participantes en ICS/LABA en los 30 días antes de la detección sin historial de exacerbación en los 12 meses anteriores que tuvieron moderados COPD.
Métodos
Diseño de estudio
Los detalles completos del diseño del estudio de Kronos se han publicado anteriormente (15). Brevemente, Kronos (NCT02497001) fue un estudio aleatorizado de fase III de grupo paralelo, multicéntrico, multinacional (Canadá, China, Japón y EE. UU.) Los participantes elegibles fueron asignados al azar 2: 2: 1: 1 a BGF 320/14.4/10 μg, GFF 14.4/10 μg, BFF 320/10 μg a través de MDI, o Bud de Label Open/Form 400/12 μg a través de DPI (Symbicort Turbuhaler®; equivalente a la Dose de 320/9 de Twayg) como dos μg) como dos μg) como dos μg). durante 24 semanas. Todos los participantes recibieron sulfato de salbutamol como medicación de rescate (según sea necesario) durante todo el estudio.
El estudio de Kronos se realizó de acuerdo con la buena práctica clínica, incluida la Declaración de Helsinki. El protocolo de estudio y los formularios de consentimiento informado fueron aprobados por juntas de revisión institucionales apropiadas o comités de ética independiente (ver (15) para una lista completa). Todos los pacientes proporcionaron consentimiento informado por escrito antes de la detección.
Participantes
Los criterios detallados de inclusión y exclusión se han informado previamente (15). En resumen, los participantes elegibles tenían entre 40 y 80 años, eran fumadores actuales o anteriores, tenían un historial clínico establecido de EPOC y tenían EPOC moderada a muy severa (definida por un volumen espiratorio forzado de posbroncodilador en 1 s (FEV1) <80% y ≥ 25% predicho normal). Se requirió que los participantes fueran sintomáticos, como lo indican una puntuación de la prueba de evaluación de EPOC ≥ 10, a pesar de recibir ≥ 2 terapias de mantenimiento inhaladas durante ≥ 6 semanas antes del detección, pero no debía tener una exacerbación de la EPOC dentro del año anterior. Los participantes fueron excluidos si tuvieran un diagnóstico actual de asma o cualquier enfermedad respiratoria que no sea la EPOC que pudiera afectar los resultados del estudio, y si exhibieran un empeoramiento agudo de la EPOC que requería corticosteroides orales o antibióticos dentro de las 6 semanas posteriores a la detección o durante la detección.
Resultados
Los puntos finales primarios y secundarios prepecificados del estudio de Kronos se han informado previamente (15). Un punto final primario en el estudio de Kronos fue el cambio desde el inicio en la pre-dosis de la matriz Trough FEV1 durante 24 semanas.
La tasa de exacerbaciones de EPOC moderadas/graves fue un punto final secundario. Las exacerbaciones se definieron como cambios en los síntomas de EPOC habituales que duraron ≥ 2 días que estaban más allá de la variación diaria normal y agudos en el inicio, y posiblemente garantizando un cambio en la medicación regular. Las exacerbaciones incluyeron ≥ 1 síntoma principal (disnea, volumen de esputo o color de esputo) y ≥ 1 síntoma mayor o menor (tos, sibilancias, dolor de garganta, síntomas del resfriado (rinorrea o congestión nasal), o fiebre sin otra causa). Las exacerbaciones moderadas fueron aquellas que requerían corticosteroides sistémicos o tratamiento antibiótico (o ambos) durante ≥ 3 días, …
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