Resumen
Antecedentes
Estudios recientes sugieren que el inhibidor de la elastasa de neutrófilos (Sivelestat) puede mejorar la función pulmonar y reducir la mortalidad en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda. Examinamos la asociación entre la recepción de Sivelestat y la mejora en la oxigenación entre pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARD) inducido por CoVID-19.
Métodos
Un gran estudio de cohorte multicéntrico de pacientes con ARD inducido por CoVID-19 que habían sido ingresados en unidades de cuidados intensivos (UCI). Utilizamos la coincidencia de puntaje de propensión para comparar los resultados de los pacientes tratados con Sivelestat con aquellos que no lo fueron. Las diferencias en los resultados continuos se evaluaron con la prueba de rango firmado de Wilcoxon. El método Kaplan-Meier se utilizó para mostrar las curvas de supervivencia de 28 días en las cohortes coincidentes. Se usó una prueba P de log-rank estratificada en los pares coincidentes para probar la igualdad de las curvas de supervivencia estimadas. Se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox que incorporaba un estimador de varianza de tipo sándwich robusto para tener en cuenta la naturaleza coincidente de los datos para estimar las relaciones de riesgo (HR). Todos los análisis estadísticos se realizaron con SPSS 26.0 y R 4.2.3. Un valor p de dos lados de <0.05 se consideró estadísticamente significativo.
Resultados
Un total de 387 pacientes cumplieron con los criterios de inclusión, incluidos 259 pacientes (66.9%) que fueron tratados con Sivelestat. En 158 pacientes coincididos con la propensión al tratamiento, la recepción de Sivelestat se asoció con una mejor oxigenación, una disminución de la puntuación de lesiones pulmonares de Murray, un mayor tiempo de ventilación no mecánico dentro de los 28 días, aumentó vivos y días libres de UCI dentro de 28 días (HR, 1.85; IC del 95% 1.29 a 2.64; log-rank-rank-rank-rank-rank-rank-ranch-rank-ranche P <0.001), acortó la suspensión ICU y finalmente mejoró la supervivencia (Hrr, el 95%, el 95%, el 95%, el 95%, el Hrr, el 95%, el Hrr, el 95%. 1.32 a 5.88;
Conclusiones
Entre los pacientes con ARD inducen por CoVID-19, la administración de Sivelestat se asocia con mejores resultados clínicos.
Introducción
El impacto económico y la salud global de la pandemia de la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) es profundo. En la actualidad, Covid-19 tiene una tendencia de epidemia esporádica. Casi todos los casos de Covid-19 severo desarrollan el síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) y la insuficiencia respiratoria que requieren ventilación mecánica invasiva, con mortalidad del 50% aproximado (1, 2). Los avances recientes en estrategias de gestión, por ejemplo, la ventilación protectora pulmonar de bajo volumen de marea, la posición propensa, han mejorado la supervivencia de los pacientes con SDRA. Sin embargo, el tratamiento para SDRA sigue siendo de apoyo y no se ha demostrado que las intervenciones farmacológicas efectivas reducen la mortalidad de los SDRA hasta ahora.
En pacientes con COVID-19, la tormenta de citocinas inflamatorias desencadenada por la infección viral destruye la capa endotelial e induce la fuga de células endoteliales en los pulmones (3), y luego los neutrófilos migran a los alvéolos y liberan grandes cantidades de mediadores tóxicos, incluidas las especies reactivas de oxígeno y las proteasas, especialmente, la elastasa de neutrófilos (NE) (4, 5). Los datos preclínicos y clínicos disponibles sugieren que NE puede causar lesiones endoteliales y aumentar la permeabilidad capilar, lo que puede contribuir al desarrollo y la progresión del ARDS (6, 7). Además, se ha demostrado que la elastasa activa las proteínas Spikes de los coronavirus y median la entrada viral (8, 9).
SiveLestat, como una pequeña molécula de peso, inhibidor de NE selectivo y reversible, fue descubierto por una compañía farmacéutica japonesa en la década de 1990 (10) y demostrado que ejercen efectos protectores sustanciales sobre la lesión pulmonar aguda en modelos animales (11, 12). En los SDRA relacionados con Covid-19, la reacción inflamatoria puede conducir a una gran cantidad de neutrófilos activados y liberar la elastasa, lo que resulta en una lesión pulmonar y una mayor inflamación. Sivelestat puede ayudar a aliviar la inflamación pulmonar y mejorar la función pulmonar al inhibir la actividad de la elastasa de neutrófilos, proporcionando así cierto alivio a la afección. Sivelestat no ha sido evaluado por sus posibles efectos terapéuticos contra la infección SARS-CoV-2. Basado en sus efectos beneficiosos prometedores en las complicaciones subyacentes de CoVID-19, Sivelestat podría considerarse como una modalidad prometedora para un mejor manejo de los ARD inducidos por CoVID-19 (4).
Además, varios estudios clínicos indicaron que la función pulmonar mejorada, redujo la duración de la ventilación mecánica, acorta la duración de la estadía de la unidad de cuidados intensivos (UCI) y mejoró las tasas de supervivencia de 180 días en ARDS ((13, 14). Mientras que un estudio internacional de fase II multicéntrico doble ciego, controlado con placebo (Estudio Strive) no pudo mostrar los efectos de Sivelestat en la mortalidad de 28 días o los días libres de ventiladores en pacientes con ARDS con ARDS mecánicamente (15).
En general, estos estudios no proporcionan un consenso general sobre el uso clínico de Sivelestat y todavía no hay evidencia para apoyar el uso de inhibidores de la NE en ARD inducidos por CoVID-19. La aplicación de SiveLestat en Covid-19 todavía está en la etapa de investigación y exploración, y su eficacia y aplicación exacta necesitan más estudios clínicos para aclarar y verificar aún más. Por lo tanto, examinamos la asociación entre la recepción de Sivelestat y la mejora en la oxigenación entre una gran cohorte multicéntrica de pacientes con ARD inducida por CoVID-19.
Materiales y métodos
Configuración y sujetos
Realizamos un estudio de cohorte retrospectivo de pacientes ingresados entre diciembre de 2022 y mayo de 2023 a las UCI del General, las UCI respiratorias e UCI de emergencia en 14 hospitales en la provincia de Jilin, China. Los pacientes se incluyeron en este estudio si (1) eran iguales o más de 18 años, (2) tenían resultados positivos de prueba de reacción en cadena de la transcriptasa-polimerasa de Covid-19 de la transcriptasa-polimerasa de las vías respiratorias de las vías respiratorias superiores, (3) cumplieron la definición de ARDS de Berlín (16). Excluimos a las mujeres embarazadas o lactantes, aquellas con enfermedades respiratorias crónicas graves concomitantes o tumores malignos en etapa terminal, pacientes con duración de estadía en el hospital o administración de sivelestat inferior a 72 h y pacientes para quienes no estaban disponibles los datos de resultados completos. El permiso para realizar el estudio se obtuvo del comité de ética del primer Hospital de la Universidad de Jilin (No. 22K091-001; 18 de diciembre de 2022; el estudio clínico de la elastasa de neutrófilos en el tratamiento de ARD causados por la infección), se renunció el consentimiento informado y los datos se recopilaron de forma anónima. Seguimos los procedimientos según los estándares éticos del Comité de Ética del Instituto sobre la experimentación humana y de acuerdo con la Declaración de Helsinki de 1975. Se administró el sodio Sivelestat a través de una infusión intravenosa continua de 24 h a una tasa de 0.2 mg/kg/h, con una duración máxima de 14 días.
Recopilación de datos
Todos los datos se recopilaron a través del sistema electrónico de captura de datos (EDC) a través de su portal de envío web (NEXTEDC.CN). Data included age, gender, body mass index (BMI), medical history (including diabetes, hypertension, coronary heart disease and cerebrovascular disease), COVID-19 vaccination history, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II score and Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score during ICU days, oxygenation index (PaO2/FiO2) and Murray lung injury score at various time points, routine Variables de bioquímica y hematología, y tratamiento concomitante, que incluye posición propensa, albúmina, glucocorticoides, agentes antivirales, antibióticos, agentes antiinflamatorios y medicamentos inmunomoduladores.
Murray propuso el puntaje de lesión pulmonar Murray como una métrica para evaluar la lesión pulmonar aguda (17). Este sistema de puntuación evalúa la gravedad de la lesión pulmonar en función de cuatro componentes: radiografías de tórax, niveles de hipoxemia, presión positiva de extracción final (PEEP) y cumplimiento del sistema respiratorio. Más detalles en la Tabla complementaria 1.
Resultados
El resultado primario fue la relación PAO2/FIO2 en el día 3. Los resultados secundarios incluyeron mortalidad de 28 días, días vivos y libres de UCI dentro de 28 días, tiempo de ventilación no mecánico dentro de los 28 días, la duración de la estadía en la UCI y el hospital, la proporción de pacientes que requieren oxigenación de membrana extracorpórea (ECMO), proporción de pacientes que suben o eventos adversos severos (SAE).
Análisis estadístico
La prueba Shapiro -Wilk se usó para determinar la normalidad variable continua. Los datos continuos se informaron como media (desviación estándar, DE) o mediana (rango intercuartil, IQR) para datos normalmente distribuidos y sesgados, respectivamente. Los datos categóricos se resumieron utilizando recuentos y porcentajes. La diferencia intergrupal se comparó utilizando la prueba t o la prueba de suma de rango Wilcoxon para variables continuas, dependiendo de su normalidad, y la prueba χ2 o la prueba exacta de Fisher para datos categóricos.
El análisis de coincidencia de puntaje de propensión (PSM) se utilizó para controlar los posibles factores de confusión. Los pacientes que recibieron tratamiento Sivelestat fueron emparejados 1: 1 con pacientes que no usaron su puntaje de propensión. Seguimos tres reglas para elegir las variables para PSM: (1) diferencias de referencia potenciales entre grupos con un valor AP inferior a 0,10; (2) variables potencialmente relevantes según estudios previos y consideraciones clínicas; y (3) datos faltantes de menos del 20%. La colinealidad se probó adicionalmente para garantizar la independencia de cada variable. Como resultado, el género, el puntaje de admisión Apache II, el puntaje de lesión pulmonar Murray, el ingreso de la UCI, el uso de albúmina concomitante, el uso de los agentes antivirales concomitantes, el uso de medicamentos antiinflamatorios concomitantes, la creatina de suero de admisión y el recuento de glóbulos blancos (WBC). La imputación múltiple, utilizando árboles categóricos y de regresión (CART), se empleó para imputar valores faltantes para las covariables de referencia utilizando el paquete R ‘ratones’. Los pacientes se emparejaron usando el algoritmo de vecino más cercano con un ancho de calliper de 0.10 usando el paquete R «Matchit». La diferencia de media estandarizada (SMD) se usó para evaluar el equilibrio de las covariables basales entre los grupos de tratamiento en la muestra coincidente con la de la muestra inigualable. Un SMD …
(Tagstotranslate) Síndrome de angustia respiratoria aguda
