Resumen
Antecedentes
Los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial fibrótica familiar (ILD) experimentan una peor supervivencia que los pacientes con enfermedad esporádica. Las pautas actuales no consideran la agregación familiar o la información genética en el algoritmo de diagnóstico para la fibrosis pulmonar idiopática u otros ILD fibróticos. Una mejor caracterización de casos familiares podría ayudar en la toma de decisiones de diagnóstico y tratamiento.
Métodos
Este estudio de cohorte retrospectivo incluyó 222 pacientes con ILD fibrótica (104 familiares y 118 esporádicas) del Hospital de la Universidad de Bellvitge. Las pruebas funcionales clínicas, radiológicas, pulmonares (PFT) e histológicas se realizaron en el diagnóstico y el seguimiento. El acortamiento de los telómeros y las variantes asociadas a la enfermedad (DAV) en genes relacionados con la telomerasa se analizaron en pacientes familiares y pacientes esporádicos con signos clínicos teloméricos. Los resultados primarios fueron la presencia de un patrón histológico UIP y la progresión de la enfermedad.
Resultados
Se incluyeron pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (IPF) (52%), neumonitis de hipersensibilidad fibrótica (23%) y otras ILD fibróticas (25%). El 42% de los pacientes se sometieron a biopsia pulmonar. Los pacientes con agregación familiar eran comorbilidades más jóvenes y con menos frecuencia asociadas, sexo masculino e historial de fumar. Sin embargo, la neumonía intersticial habitual (UIP) era más frecuente en la patología (P = 0.005; o 3.37), especialmente en pacientes con patrones radiológicos indeterminados o no UIP. A pesar de los resultados similares de PFT en el diagnóstico, los pacientes familiares tenían más probabilidades de presentarse con enfermedad progresiva (P = 0.001; o 3.75). Llevar un DAV aumentó el riesgo de progresión fibrótica en pacientes familiares y esporádicos (P = 0.029 o 5.01).
Discusión
Los pacientes familiares diagnosticados con diferentes ILD fibróticas tenían más probabilidades de exhibir un patrón de UIP histológico y progresión de la enfermedad que los pacientes esporádicos, independientemente de los hallazgos radiológicos y la función pulmonar al diagnóstico.
Conclusión
Teniendo en cuenta la probabilidad diagnóstica del patrón de UIP histológico y el resultado de la enfermedad, la presencia de agregación familiar sería útil en la toma de decisiones de los comités multidisciplinarios.
Fondo
Las enfermedades pulmonares intersticiales fibróticas (ILDS) representan una carga sustancial, con una prevalencia de 76 casos por cada 100,000 habitantes en Europa. These include drug or radiation-induced fibrotic ILDs, inhaled exposure-related fibrotic ILDs (organic or inorganic substances), autoimmune or connective tissue disease(CTD)-associated fibrotic ILDs and idiopathic interstitial pneumonias (IIPs) (idiopathic nonspecific interstitial pneumonia (NSIP) y fibrosis pulmonar idiopática (IPF)), entre otros (1). La IPF es el IIP fibrótico más letal y frecuente, con una prevalencia media estimada de 2 a 10 casos por cada 100,000 habitantes (2, 3). La fibrosis pulmonar está presente en muchas otras ILD no IPF y puede progresar a pesar del tratamiento integral convencional, que se define como fibrosis pulmonar progresiva (PPF) (4,5,6). La incidencia de PPF en pacientes no IPF varía entre 13 y 40%, dependiendo de la entidad (1, 7). La pirfenidona y la nintedanib, los medicamentos antifibróticos evaluados en los ensayos clínicos, han demostrado ralentizar la disminución funcional y la progresión de la enfermedad (6,7,8,9,10). El trasplante de pulmón mejora la supervivencia en pacientes elegibles con PPF (6, 11).
Un diagnóstico confiado tiene fuertes implicaciones para el manejo y el pronóstico del paciente (12). El enfoque de diagnóstico ILD multidisciplinario incluye evaluaciones clínicas, funcionales, radiológicas y serológicas, con o sin broncoscopia o muestreo de pulmón quirúrgico (1). En IPF, la biopsia pulmonar no es necesaria para pacientes con patrones UIP radiológicos consistentes o probables en tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) y un contexto clínico adecuado; Debido a la alta probabilidad (> 90%) de un patrón de UIP histológico que se encuentra en la biopsia pulmonar (6, 13, 14). Por lo tanto, la biopsia pulmonar se indica principalmente en pacientes jóvenes con ILD fibróticas y aquellos con patrones radiológicos de UIP o no UIP indeterminados, equilibrando la posible morbilidad y mortalidad del procedimiento (6).
La fibrosis pulmonar familiar (FPF) se define como la presencia de al menos 2 casos de fibrosis pulmonar en la misma familia (15, 16). La agregación familiar es el factor de riesgo más importante para la FPI, y también se asocia con el inicio más temprano de la enfermedad (17). Hasta el 20% de los pacientes con IPF tienen un pariente de primer grado con ILD (18). El historial familiar también predice una peor supervivencia libre de trasplantes y un mayor riesgo de muerte, tanto en pacientes con ILD no IPF como de ILD no IPF (19, 20).
Además, se detectan variantes asociadas a la enfermedad en genes relacionados con los telómeros (TRG) en aproximadamente el 30% de las familias (TERT, TERC, DKC1, PARN, RTEL1, etc.) (21). El desgaste de los telómeros, una consecuencia de las variantes patogénicas TRG, se puede encontrar en ILL fibrótica esporádica y familiar. Los pacientes con IPF con acortamiento de los telómeros exhiben con mayor frecuencia una disminución en la capacidad vital forzada (FVC) y la supervivencia corta sin trasplante (22). Se han informado resultados similares para otros ILD fibróticos no IPF con acortamiento de telómeros, como neumonitis de hipersensibilidad, IDL no clasificable, neumonitis intersticial con características autoinmunes (IPAF) y CTD-ILD ((23, 24). Los factores genéticos de FPF ya se han descrito ampliamente (16, 25).
A pesar del aumento de la evidencia del impacto de los antecedentes familiares y el componente genético de la enfermedad, las recomendaciones para el diagnóstico de práctica clínica apenas comienzan a surgir. Estos problemas solo se discuten en las pautas más recientes como instrucciones futuras para mejorar el diagnóstico y el manejo del paciente (6, 26). Para ayudar en el diagnóstico diferencial de ILD fibróticas; Y en la predicción de tratamiento y pronóstico de los pacientes, nuestro objetivo fue evaluar la relevancia de la agregación familiar y la disfunción de los telómeros en la predicción del patrón histológico de UIP y la enfermedad fibrótica progresiva.
Métodos
Los resultados primarios fueron la presencia de un patrón histopatológico UIP y una enfermedad fibrótica progresiva.
Este estudio de observación retrospectivo incluyó 222 pacientes recién diagnosticados consecutivos con ILD fibrótica en la unidad ILD del Hospital de la Universidad de Bellvitge (HUB), en L’Hospitalet de Llobregat, de enero de 2015 a diciembre de 2019. Se consideró fibrótica cuando se le presentaba características de difuso de difuso Enfermedad pulmonar fibrosante de> 10% de extensión en una exploración HRCT (27). Los diagnósticos y clasificaciones de ILD se hicieron de acuerdo con las pautas más recientes de IPF e ILD (6, 15, 28). Se excluyeron cuatro pacientes debido a un diagnóstico no IDI. El Comité de Ética de HUB aprobó el estudio (PR307/16), y todos los pacientes proporcionaron consentimiento informado por escrito antes de la inclusión, incluido el consentimiento informado por escrito para las pruebas genéticas si es necesario. Los datos clínicos se registraron en el momento de la inclusión del paciente. Los pacientes se dividieron en grupos esporádicos y familiares dependiendo de la existencia de al menos 2 casos de ILD fibrótica en la misma familia, lo que resulta en 118 pacientes en el grupo esporádico y 104 pacientes en el grupo familiar (15, 18). Un diagrama de flujo de la composición de cohorte de estudio está disponible en la Fig. 1.
Fig. 1Gráfico de flujo de agrupación basado en el diagnóstico final
IPF: fibrosis pulmonar idiopática, FHP: Hipersensibilidad fibrótica Neumonitis, UILD: enfermedad pulmonar intersticial poco clasificable, CPFE: fibrosis pulmonar combinada y enfisema, SRIF: fibrosis intersticial relacionada con fumar, CTD-ILL: enfermedad pulmonar con conexión con conexión a pulmón asociado. Otros incluyen vasculitis asociada a ANCA, fibrosis pulmonar inducida por cocaína, sarcoidosis en estadio IV, neumonía intersticial fibrótica no específica, fibrosis pulmonar inducida por radioterapia, neumonía intersticial con características autoinmunes y fibroelastasis fibroinámica pleuroparenquimatoria
Imagen de tamaño completoSe registraron características clínicas, incluidas las manifestaciones extrapulmonares del acortamiento de los telómeros y los antecedentes familiares (29, 30). Los resultados de la prueba de función pulmonar (PFT) se recogieron y tanto el FVC como la capacidad de difusión ajustada por hemoglobina para el monóxido de carbono (DLCO) se recogieron al diagnóstico y anualmente durante el seguimiento. Los cambios se evaluaron en función de los valores en el diagnóstico y un año después del diagnóstico. Los signos fibróticos radiológicos fueron semicuantificados visualmente por dos radiólogos expertos independientes, que compararon el HRCT diagnóstico con un segundo HRCT (obtenido 24 meses después del diagnóstico o más cercano). Se observó la necesidad de trasplante o muerte en cualquier momento del seguimiento, y se realizó una extensa revisión del caso. La biopsia pulmonar se realizó cuando era necesario para un diagnóstico final basado en pautas de ATS/ERS o consenso de comité multidisciplinario, a través de la criobiopsia transbronquial o la cirugía torácica asistida por video (VATS). Las definiciones de HRCT y del patrón histopatológico fueron revisadas por el comité multidisciplinario en el momento del diagnóstico, de acuerdo con las pautas de IPF (15, 28, 31). La progresión fibrótica se consideró cuando la disminución de FVC fue ≥ 10% del valor predicho (sin otra explicación) 1 año después del diagnóstico o un aumento en la extensión de los signos fibróticos de HRCT torácicos en el seguimiento HRCT, la necesidad de un pulmón trasplante o muerte debido a enfermedad respiratoria (4, 5, 8, 32).
Las muestras de ADN se aislaron de las células epiteliales bucales y las células mononucleares de sangre periférica con kits comerciales (Isohelix, Cell Projects Ltd) como se describió anteriormente (22). La longitud de los telómeros se evaluó primero por reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa (QPCR) y, cuando fue necesario, mediante análisis de transferencia Southern de longitudes de fragmento de restricción terminal (TRFL) (22). Se determinó la relación entre los telómeros repitiendo el número de copias al del gen 36B4 de copia única y se comparó con la de una muestra de ADN de referencia. El ajuste de edad se realizó calculando el puntaje Z como se describió anteriormente (22). Un acortamiento de los telómeros se definió mediante un percentil de puntaje Z <25º, y se consideró el acortamiento severo de los telómeros cuando era
