Resumen
Antecedentes
En marzo de 2020, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. decidió que los peligros relacionados con los eventos neuropsiquiátricos (NPE) de montelukast, uno de los agentes modificadores de leucotrienos (LTMA), deben comunicarse a través de un ‘recuadro de advertencia’. En el caso de los NPE, la prevalencia ha sido mayor en personas de edad avanzada. Porque las características de las personas mayores como la propia vejez pueden actuar como factores de riesgo. Por lo tanto, se necesita una investigación sobre la seguridad de los LTMA relacionados con los NPE en ancianos que usan LTMA.
Método
Se utilizó un estudio anidado de casos y controles utilizando una cohorte de muestra de ancianos de la base de datos del Servicio Nacional de Seguro de Salud de Corea. La cohorte de asma incluyó pacientes con asma recién diagnosticados entre 2003 y 2013. Dentro de la cohorte de asma, el grupo de casos se definió como pacientes a los que se les diagnosticó NPE. Entre los pacientes que nunca habían sido diagnosticados con NPE, el grupo de control se seleccionó emparejando 1:1 por puntaje de propensión. Los pacientes a los que se les recetaron LTMA durante 1 año antes de la fecha índice se definieron como el grupo de exposición. Se utilizó el modelo de regresión logística para medir el efecto de los LTMA en los NPE.
Resultados
Identificamos 141.165 pacientes con asma recién diagnosticada y seleccionamos 31.992 pacientes por cada grupo de casos y controles. La exposición a LTMA aumentó significativamente el riesgo de NPE generales en comparación con la ausencia de exposición (odds ratio bruto [OR] 1,58, IC 95% 1,50-1,68). Después de ajustar los factores de confusión, el riesgo general de NPE aumentó (OR ajustada, 1,67, IC del 95 %: 1,58–1,78).
Conclusión
Este estudio sugiere que los pacientes ancianos con asma a los que se les recetó LTMA tenían un mayor riesgo de NPE que los pacientes que no fueron tratados con LTMA. Por lo tanto, los médicos deben ser conscientes de los riesgos potenciales de los LTMA.
Antecedentes
El asma es la enfermedad crónica de las vías respiratorias más común que afectó a aproximadamente 358 millones de pacientes en 2015 en todo el mundo. [1]. Se caracteriza por inflamación crónica de las vías respiratorias y síntomas recurrentes como sibilancias, disnea, opresión en el pecho y tos. [2]. El asma generalmente se maneja con una combinación de terapia de mantenimiento a largo plazo (medicamentos de control) y terapia a corto plazo para el alivio de los síntomas agudos del asma (medicamentos de alivio) [3]. Los agentes modificadores de leucotrienos (LTMA), incluidos montelukast, pranlukast y zafirlukast, son uno de los medicamentos de mantenimiento. [4]. Estos agentes funcionan modificando e inhibiendo químicamente un mediador inflamatorio llamado leucotrieno, que provoca una broncoconstricción duradera y aumenta la producción de mucosidad. Estos agentes se pueden usar para mejorar la función pulmonar y disminuir el requerimiento de agonistas β-adrenérgicos, lo que resulta en un control significativo de los síntomas. [5].
En 2009, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. (FDA) anunció un cambio en la etiqueta de montelukast para incluir una advertencia sobre eventos neuropsiquiátricos (NPE) en la sección “Precauciones”. Este cambio de etiqueta fue provocado por informes de casos posteriores a la comercialización al Sistema de Informes de Eventos Adversos de la FDA. Específicamente, los pacientes a los que se les prescribió montelukast informaron episodios de depresión, ansiedad, trastornos del sueño, agresión/agitación, ideación suicida, intentos de suicidio y/o suicidio consumado. [6]. La FDA siguió recibiendo informes de casos de efectos secundarios de salud mental asociados con el uso de montelukast y realizó un estudio observacional utilizando datos de su Sistema Sentinel. De acuerdo con las evaluaciones previas de la FDA, se encontró una amplia variedad de efectos secundarios de salud mental (incluidos los suicidios consumados). Algunos ocurrieron durante el tratamiento con montelukast y se resolvieron después de suspender el medicamento. Por lo tanto, en marzo de 2020, la FDA anunció que montelukast requería una advertencia de recuadro negro, su advertencia más destacada. [7].
En Corea, había casi 2,22 millones de pacientes con asma en 2010 y la prevalencia del asma era alta, especialmente en la población mayor de 60 años. El porcentaje de LTMA entre los antiasmáticos prescritos ha ido en aumento (26,2% en 2002 y 63,1% en 2015 en asma no controlada; 46,4% en 2002 y 76,4% en 2015 en asma grave) [8]. Además, los datos sugieren un uso creciente de LTMA en pacientes asmáticos de edad avanzada.
Los ancianos son más vulnerables a las NPE que la población general. Además, la prevalencia de NPE como la depresión y los trastornos del sueño es mayor en los ancianos. [9, 10]. A pesar de la regulación de la FDA sobre el uso de montelukast, los estudios que incluyen pacientes asmáticos de edad avanzada o que examinan la asociación de NPE en otras LTMA son escasos.
Por lo tanto, nuestro objetivo fue investigar si el uso de LTMA se asoció con el riesgo de desarrollo de NPE y también examinar si este es un efecto de clase de los LTMA, especialmente en pacientes ancianos con asma mediante el uso de una gran base de datos de población.
Métodos
Fuente de datos
Este es un estudio anidado de casos y controles que utiliza los datos de cohortes de ancianos del Servicio Nacional de Seguro de Salud de Corea (NHIS, por sus siglas en inglés). La base de datos del NHIS contiene datos de reclamaciones médicas de más del 99 % de la población de Corea del Sur y tiene un largo período de seguimiento. Contiene información sobre el beneficiario individual y el servicio de atención médica, incluidos diagnósticos, procedimientos y recetas. La información sobre los diagnósticos se codificó según la Clasificación Internacional de Enfermedades, Décima Revisión (CIE-10).
La base de datos de personas mayores del NHIS contiene muestras aleatorias estratificadas de datos de reclamos, y el tamaño de las muestras se calculó y los datos se extrajeron anualmente para mejorar la representatividad de las características sociodemográficas, el diagnóstico y los servicios de atención médica, incluidos los medicamentos recetados para pacientes coreanos. . El programa del Seguro Nacional de Salud de Corea ha proporcionado una base de datos integral de cohortes de ancianos que respalda las investigaciones sobre el análisis de los factores de riesgo de las enfermedades prevalentes y el pronóstico en pacientes de edad avanzada.
Muestras de estudio y diseño.
Estudio anidado de casos y controles
Se utilizó un estudio anidado de casos y controles para investigar la asociación entre el tratamiento con LTMA y el diagnóstico de NPE. ‘Anidado’ significa que los sujetos incluidos en una cohorte definida se convierten en pacientes de referencia para la selección del caso y el control. En un estudio anidado retrospectivo de casos y controles como este estudio, un caso afectado por la enfermedad se empareja con uno o más individuos no afectados por la enfermedad, los controles [11].
Temas de asma
Los sujetos con asma incluyeron una cohorte de ancianos (mayores de 60 años) a los que se les había diagnosticado recientemente asma (ICD-10, J45) o estado asmático (ICD-10, J46) entre 2003 y 2013 y se les había recetado un controlador de la enfermedad del asma. [12] (inhaladores: budesonida, ciclesonida, fluticasona, beclometasona, beclometasona/formoterol, budesonida/formoterol, fluticasona/formoterol, fluticasona/vilanterol, fluticasona/salmeterol, comprimidos: bambuterol, salbutamol, teofilina, aminofilina, doxofilina, montelukast, zafirlukast, pranlukast).
Definición de grupo de casos y controles
Entre los sujetos con asma, el grupo de casos se definió como pacientes que fueron diagnosticados con NPE. Los NPE incluyeron trastorno del estado de ánimo, trastorno del sueño, trastorno de ansiedad, trastorno de personalidad, trastorno relacionado con sustancias, agitación, esquizofrenia y enfermedad por autolesiones. Estos NPE estaban de acuerdo con el diagnóstico neuropsiquiátrico mencionado en la etiqueta del producto montelukast [13]. La fecha índice del grupo de casos se definió como la fecha del diagnóstico de NPE. Los pacientes que fueron diagnosticados con NPE antes del diagnóstico de asma fueron excluidos del grupo de casos.
El grupo de control se definió como pacientes que nunca habían sido diagnosticados con NPE y se emparejó por puntuación de propensión teniendo en cuenta el sexo, la edad, el nivel de ingresos y las comorbilidades. La fecha índice del grupo de control se seleccionó como una fecha aleatoria entre la primera y la última fecha de diagnóstico del paciente de cualquier enfermedad en la base de datos del NHIS (31 de diciembre de 2013). (Higo. 1).
Selección del grupo de casos y controles, y grupos expuestos y no expuestos. Abreviatura: Evento neuropsiquiátrico NPE
Exposición a LTMA
Los pacientes a los que se les recetaron LTMA, incluidos montelukast, pranlukast o zafirlukast, durante el período de exposición al fármaco para el asma se definieron como el grupo de exposición. El período de exposición al fármaco se definió como 1 año antes de la fecha índice.
La “exposición reciente” fue el número de días entre el último día de exposición a LTMA en el período de exposición al fármaco y la fecha índice, y se clasificó en 1 a 60 días, 61 a 120 días y 121 a 365 días. Estos subgrupos de exposición reciente se denominaron grupo 1, grupo 2 y grupo 3, respectivamente.
La “duración de la exposición” se definió como el total de días de prescripción de LTMA en el período de exposición al fármaco y se clasificó en 1 a 30 días, 31 a 120 días y más de 120 días. Estos subgrupos de duración de la exposición se denominaron grupo 4, grupo 5 y grupo 6, respectivamente.
Variables para ajustar confusores
Las siguientes variables se consideraron cuando se inscribieron los sujetos. Las variables demográficas de referencia incluyeron edad, sexo, nivel de ingresos, comorbilidades e índice de comorbilidad de Charlson (ICC). CCI se utilizó para calcular la gravedad del estado de salud [14] y considerar el efecto de las comorbilidades en el desarrollo de NPE. El CCI incluye 15 categorías de enfermedades que pueden predecir la tasa de mortalidad a 1 año: infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad vascular periférica, enfermedad cerebrovascular, demencia, enfermedad pulmonar crónica, enfermedad reumatológica, enfermedad ulcerosa péptica, enfermedad hepática, diabetes mellitus, hemiplejía o paraplejía, enfermedad renal, neoplasias malignas que incluyen tumores sólidos metastásicos y SIDA. Adicionalmente, se incluyeron como covariables la hipertensión arterial, la dislipidemia, la arritmia y la enfermedad de Parkinson y porque hay evidencias de su asociación con las EPN [15, 16].
análisis estadístico
Se realizó una prueba de chi-cuadrado para variables categóricas y una de dos muestras t-Se realizó una prueba para variables continuas para evaluar la diferencia entre los grupos de casos y controles. El modelo de regresión logística se utilizó para medir el efecto de los LTMA en los NPE de dos maneras. El modelo 1 fue una regresión logística realizada solo con exposición a LTMA. El modelo 2 fue una regresión ajustada con covariables demográficas.
Primero, categorizamos la regresión por el tipo de NPE (NPE general, trastorno del sueño, trastorno del estado de ánimo, trastorno de ansiedad). En segundo lugar, categorizamos la regresión general de NPE en tres tipos por sexo (total, masculino, femenino). En tercer lugar, clasificamos cuatro tipos de regresión de NPE en la antigüedad de la exposición y la duración del tratamiento. Todos los análisis de datos se realizaron utilizando la versión 9.4 de SAS (SAS Institute Inc. Cary, NC, EE. UU.) y se infirió la significación estadística a dos caras. pags-valor de < 0,05.
Resultados
Características basales de los grupos de casos y controles
Entre 554 147 pacientes de edad avanzada, identificamos a 141 165 pacientes a los que se les había diagnosticado recientemente asma y se les prescribió un fármaco antiasmático entre 2003 y 2013. En esta cohorte de personas mayores con asma, se seleccionaron 31 992 pacientes diagnosticados con NPE como grupo de casos.
Los NPE de nueva aparición ocurrieron con mayor frecuencia en mujeres (58,6 % en los grupos de casos y controles) y casi el 50 % de los pacientes tenían 70 años (47,7 % en el grupo de casos; 48,4 % en el grupo de control). La exposición a LTMA fue más común en el grupo de casos (3225 casos, 10,1%) que en el grupo control (2115 casos, 6,6%). La mayoría de las características iniciales estaban bien equilibradas entre los dos grupos. No hubo diferencias significativas en edad, sexo, nivel de ingresos y la mayoría de las comorbilidades, aunque varias comorbilidades (demencia, hipertensión, enfermedad vascular periférica y enfermedad pulmonar crónica) tuvieron una asociación significativa con el desarrollo de NPE entre los dos grupos. (Mesa 1).
La LTMA prescrita con mayor frecuencia fue montelukast (1788/3225, 55,4% en el grupo de casos; 1243/2115, 58,8% en el grupo control), seguida de pranlukast (1409/3225, 43,7% en el grupo de casos; 853/2115, 40,3% en el grupo control), y zafirlukast (28/3225, 0,9% en el grupo caso; 19/2115, 0,9% en el grupo control).
Eventos neuropsiquiátricos en usuarios de LTMA
Condicional univariante y multivariante…
