El interactor N-myc y STAT es un nuevo biomarcador de gravedad en la neumonía adquirida en la comunidad: un estudio prospectivo

Resumen

Objetivos

Probar la capacidad de los niveles de N-myc e interactor STAT (NMI) en pacientes con neumonía adquirida en la comunidad (NAC) para predecir la gravedad de la enfermedad.

Métodos

Se realizó un análisis observacional prospectivo de pacientes con NAC. Los niveles de NMI en suero de 394 pacientes con NAC al ingreso se midieron mediante inmunoensayo. Se establecieron como resultados clínicos la mortalidad a los 30 días y el ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI). El valor predictivo de NMI para los resultados clínicos se determinó mediante la curva característica operativa del receptor y el análisis de regresión logística. La validez interna se evaluó mediante validación cruzada con remuestreo bootstrap.

Resultados

El NMI fue un factor de riesgo independiente tanto para la mortalidad a los 30 días como para el ingreso en la UCI de los pacientes con NAC. El área bajo la curva (AUC) del NMI para predecir la mortalidad fue de 0,91 (IC 95 %: 0,86–0,96) y para predecir el ingreso en la UCI fue de 0,92 (IC 95 %: 0,88–0,97), significativamente mayor que la de otros biomarcadores, incluidos procalcitonina y proteína C reactiva. La proporción de resultados clínicos aumentó notablemente a medida que se elevaban los niveles de NMI (PAGS< 0,001). Las AUC de los nuevos sistemas de puntuación que incluyen NMI (puntuación N-PSI y N-CURB65) para predecir los resultados fueron significativamente más altas que los sistemas de puntuación originales.

Conclusiones

NMI es un nuevo biomarcador para predecir la gravedad de la NAC superior a los biomarcadores anteriores en la mortalidad a los 30 días y el ingreso en la UCI.

Introducción

La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es una infección respiratoria que puede amenazar y afectar gravemente la salud humana y puede ir acompañada de una inflamación aguda y grave dentro del pulmón [1, 2]. Estudios anteriores han sugerido que la neumonía leve tiene un buen pronóstico, pero el 21 % de los pacientes hospitalizados con NAC necesitan ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI)[3]. La mortalidad de la NAC grave se estima en un 20-50% [4,5,6]. Estudios previos han demostrado que el retraso en el diagnóstico de NAC grave conduce a un manejo terapéutico inadecuado de los pacientes [7]aumentando así la duración de la estancia (LOS) y la mortalidad [8]. Por lo tanto, la identificación temprana de pacientes con NAC severa es un tema vital.

Las herramientas más utilizadas para evaluar la gravedad de la NAC son el índice de gravedad de la neumonía (PSI) y la puntuación CURB65 de la British Thoracic Society (BTS) [9]. El PSI utiliza mediciones de signos vitales (RR ≥ 30/min o temperatura ≥ 40 °C), resultados de laboratorio (pH < 7,35, concentración de nitrógeno ureico en sangre ≥ 11 mmol/l y concentración de sodio < 130 mmol/l), historial del paciente y edad para predecir mortalidad a 30 días [10]. La puntuación CURB65 es la estrategia de evaluación de la gravedad recomendada en la versión actualizada de 2009 de las directrices BTS [11]. El sistema de puntuación CURB65 incluye cinco indicadores: alteración del estado mental, urea en sangre > 7,0 mmol/l, frecuencia respiratoria ≥ 30/min, presión arterial sistólica < 90 mmHg o presión arterial diastólica ≤ 60 mmHg y edad ≥ 65 años. Si se cumplen dos o más de estos criterios, la neumonía se clasifica como moderada a grave. [12]. Los biomarcadores también se usan ampliamente para evaluar la gravedad de la NAC, incluida la procalcitonina (PCT), la proteína C reactiva (CRP) y la proadrenomedulina (proADM) [13,14,15]. En la mayoría de los estudios de herramientas de evaluación de la gravedad de la NAC, uno de los resultados más utilizados es la mortalidad a los 30 días [9]. Sin embargo, algunos pacientes jóvenes con NAC grave con buena salud en el pasado pueden tener una baja mortalidad pero un alto riesgo de ingreso en la UCI. [16]por lo que tanto la mortalidad a los 30 días como el ingreso en la UCI deben tenerse en cuenta al evaluar la eficacia de las herramientas de gravedad de la NAC.

El interactor N-myc y STAT (NMI) es un regulador transcripcional de numerosas vías de señalización nuclear [17]. Se ha relacionado con la activación de los macrófagos, así como con el crecimiento y la progresión del cáncer. [18]. Varios estudios han demostrado un vínculo entre el NMI y la inflamación. NMI juega un papel importante en la apoptosis mediada por citocinas proinflamatorias interleucina (IL)-32ε que regula la defensa del huésped contra patógenos como Tuberculosis micobacteriana [19]. La degradación de NMI fue mejorada por la proteína 6 del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) al inhibir la vía de transducción de señales del interferón (IFN), lo que finalmente promovió la supervivencia del SARS-CoV en las células huésped [20]. Wang et al. descubrió que después de la infección por el virus Sendai, los ratones con sobreexpresión de NMI ejercían efectos antivirales al limitar la sobreproducción de IFN tipo I[21]. Del mismo modo, Hu et al. encontró que la replicación del virus espumoso prototipo se redujo por la sobreexpresión de NMI [22]. Ouyang et al. encontró que NMI exacerba la infección por el virus de la influenza A al aumentar la degradación de IRF7 a través del motivo tripartito 21 [23]. Otro estudio también mostró que el NMI activaba los macrófagos y liberaba citocinas proinflamatorias. [24]. Finalmente, los niveles séricos de NMI aumentaron en pacientes que murieron por infección grave. [24]. Estos resultados indican que el NMI está implicado en la patogenia de la respuesta inflamatoria, pero no definen una relación entre los niveles de NMI y la gravedad de la NAC, y no abordan la posibilidad de utilizar el NMI como biomarcador de la gravedad de la enfermedad.

En este estudio, recolectamos muestras de sangre y líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con NAC y medimos la expresión de NMI para explorar si el NMI puede usarse como un biomarcador novedoso para estratificar la gravedad de NAC y predecir el pronóstico de NAC.

materiales y métodos

Participantes

El estudio se llevó a cabo en el Segundo Hospital Afiliado de la Universidad de Zhejiang (Hangzhou, Zhejiang, China) y fue aprobado por el comité de ética. El suero se recogió de 394 pacientes adultos con NAC y 40 controles sanos, y BALF de 37 pacientes adultos con NAC y 23 controles. Todas las muestras se recolectaron del suero y BALF en el laboratorio clínico del Segundo Hospital Afiliado de la Universidad de Zhejiang desde enero de 2019 hasta noviembre de 2020. Los diagramas de flujo para suero y BALF se muestran en Archivo adicional 1: Fig. S1 y S2. Los controles para BALF se definieron como pacientes sometidos a broncoscopia debido a tumores pulmonares, nódulos pulmonares y otras enfermedades no infecciosas. La cohorte de NAC y NAC grave se definió de acuerdo con las directrices de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA)/Sociedad Torácica Americana (ATS) de 2007 [25]. El proceso de diagnóstico se realizó a ciegas por dos médicos jefes. Los criterios de exclusión para este estudio fueron los siguientes: (1) pacientes menores de 18 años; (2) pacientes con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunes, etc.; (3) pacientes que hayan recibido quimioterapia, agentes inmunosupresores y terapia hormonal dentro de las 4 semanas anteriores al estudio; (4) paciente que está usando medicamentos inmunosupresores o terapia hormonal sistémica para lograr el efecto deseado de inmunosupresión (una dosis de más de 10 mg/día de prednisona u otras hormonas curativas), y continúa usando estos medicamentos dentro de las 2 semanas anteriores inscripción; (5) pacientes que se han sometido a un trasplante de médula ósea o de células madre de sangre periférica; (6) pacientes con infección por VIH.

Figura 1
Figura 1

Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier por valor de corte de NMI y estratificación de concentración en pacientes con NAC. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier por valor de corte de NMI (55,48 pg/ml) para mortalidad a 30 días A e ingreso en UCI (B), y estratificación de la concentración de NMI (< 25 pg/ml, 25–50 pg/ml, 50–100 pg/ml, > 100 pg/ml) para la mortalidad a los 30 días C e ingreso en UCI (D)

Figura 2
Figura 2

Distribución de niveles de NMI por clase de PSI A y puntuación CURB65 (B). Las líneas inferior y superior indican los percentiles 25 y 75; las líneas medias indican los percentiles 50. **: PAGS<0,01, ***: PAGS< 0.001

Recopilación de datos clínicos

Los datos clínicos se extrajeron de la historia clínica electrónica de cada paciente. Enfermedades coexistentes (cardiopatía hipertensiva, diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca congestiva, disfunción renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad cerebrovascular, enfermedad neoplásica, enfermedad coronaria…

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