¿El cambio de cigarrillos a productos de tabaco calentado puede reducir las consecuencias de la infección pulmonar?

Resumen

Razón fundamental

Si bien los datos de la industria tabacalera sugieren que cambiar de cigarrillos combustibles a productos de tabaco calentados (HTP), como IQOS, puede reducir la exposición de los usuarios a tóxicos respiratorios, no se sabe si el uso de HTP afecta los resultados de las infecciones respiratorias agudas.

Objetivos

¿El cambio de cigarrillos a HTP mejora las respuestas a la infección pulmonar?

Métodos

Realizamos experimentos en los que 3 grupos de ratones fueron preexpuestos al humo del cigarrillo durante 8 semanas, seguidos de una exposición de 8 semanas a (1) HTP (cambio de producto de tabaco), (2) aire (dejar de fumar) o (3) exposición continua al humo del cigarrillo. Como resultados del estudio se evaluaron la eliminación de bacterias pulmonares y los marcadores sustitutos de daño pulmonar.

Resultados principales

Se produjo una eliminación significativamente comprometida de las bacterias de los pulmones después de la exposición aguda tanto en el grupo de cambio como en los ratones expuestos continuamente al humo del cigarrillo. La eliminación bacteriana, la infiltración inflamatoria de células T en los pulmones y la fuga de albúmina mejoraron 12 h después de la exposición aguda en el grupo de cambio en comparación con los ratones expuestos continuamente al humo del cigarrillo. La eliminación bacteriana, la infiltración total de células inmunitarias pulmonares, la infiltración de células T inflamatorias en los pulmones, el contenido de proteínas totales en el BAL y la fuga de albúmina medida después de la exposición aguda se vieron comprometidos en el grupo de cambio en comparación con los ratones en el grupo de cesación. El cambio de cigarrillos a HTP no mejoró los niveles de mieloperoxidasa pulmonar y elastasa de neutrófilos (marcadores de inflamación y daño pulmonar), que, sin embargo, se redujeron significativamente en el grupo que dejó de fumar.

Conclusiones

Este estudio revela sólo una mejora modesta en los resultados de las infecciones respiratorias después de cambiar la exposición de los cigarrillos a los HTP y resultados significativamente comprometidos en comparación con un cese completo de la exposición a todos los productos de tabaco.

Fondo

Si bien existen muchas formas de productos de tabaco, fumar cigarrillos combustibles es la forma más común de consumo de tabaco en todo el mundo. Fumar cigarrillos es un importante factor de riesgo para el desarrollo de numerosas enfermedades, incluidos cánceres, enfermedades respiratorias, cardiovasculares y bucales.1,2,3,4). La inhalación del humo del cigarrillo causa inflamación pulmonar y cambios perjudiciales en el epitelio de las vías respiratorias, lo que resulta en daño pulmonar (4,5,6,7,8,9). También está bien documentado que fumar cigarrillos suprime y ralentiza la eliminación pulmonar de infecciones bacterianas agudas y exacerba la inflamación y el daño pulmonar inducidos por infecciones, aumentando la susceptibilidad a las infecciones respiratorias.4,5,6,7,8,9). La evidencia de la literatura respalda claramente el abandono del hábito de fumar como una forma eficaz de reducir los efectos perjudiciales del humo del cigarrillo sobre la función pulmonar y la inmunidad a las infecciones respiratorias.4, 9).

Aunque los cigarrillos electrónicos son las alternativas más populares a los cigarrillos combustibles, todas las principales empresas tabacaleras han introducido recientemente en el mercado mundial productos de tabaco calentado (HTP), también llamados productos calentados sin quemar (HnB). Los HTP y los cigarrillos electrónicos se diferencian en la forma en que administran nicotina. Los cigarrillos electrónicos calientan una solución de nicotina mientras que los HTP calientan el tabaco. Dado que el tabaco no se quema en los HTP, los niveles de sustancias químicas nocivas y potencialmente nocivas emitidas (incluidos muchos tóxicos respiratorios) se reducen significativamente en comparación con los niveles encontrados en el humo del cigarrillo (10). Según afirma la industria, los HTP fueron diseñados como productos potencialmente reductores de daños para fumadores adultos que, de otro modo, continuarían fumando cigarrillos (11). Philip Morris International (PMI), el mayor fabricante de cigarrillos, lanzó su HTP en 2016 bajo la marca IQOS. IQOS está disponible en 73 mercados en todo el mundo (12). En los EE. UU., la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (USFDA) autorizó la comercialización de IQOS como producto de tabaco de riesgo modificado (MRTP) el 7 de julio de 2020 (13) y se espera que esté disponible en el mercado estadounidense a mediados de 2024 (14). Según las estimaciones de PMI, al 9 de febrero de 2023, 17,8 millones de fumadores adultos en todo el mundo ya habían cambiado a su IQOS HTP y habían dejado de fumar cigarrillos por completo (12).

La mayoría de los datos sobre los efectos de los HTP en la salud provienen de investigaciones patrocinadas por la industria que se centran en los beneficios potenciales de cambiar de cigarrillos combustibles a HTP. Los datos de PMI de un estudio in vitro sugieren que la exposición de cultivos de epitelio organotípico humano (bucal, bronquial y nasal) a las emisiones de IQOS reduce la inducción de respuestas inflamatorias y de estrés celular en comparación con el humo del cigarrillo (15). PMI también informó datos in vivo de un modelo de exposición animal, que muestra que cambiar la exposición de cigarrillos combustibles a HTP impidió considerablemente la progresión de los cambios enfisematosos y ateroscleróticos inducidos por el humo del cigarrillo en ratones (16). Los datos en humanos proporcionados por PMI mostraron que las personas que cambiaron de cigarrillos combustibles a IQOS redujeron significativamente la exposición a componentes dañinos y potencialmente dañinos a niveles cercanos a los detectados después de dejar de fumar. Además, el efecto de la reducción de la exposición se asoció con mejoras generales en los biomarcadores de inflamación y estrés oxidativo (17, 18). Si bien cambiar a HTP como IQOS parece representar una mejor opción para los fumadores actuales que de otro modo continuarían fumando, eso no significa automáticamente que estos productos estén libres de riesgos. Recientemente demostramos que los aerosoles de HTP inducen una toxicidad pulmonar comparable al humo del cigarrillo y reducen la eficacia de la vacunación contra las infecciones respiratorias en ratones (19). De hecho, una evaluación independiente de los datos de PMI mostró que la exposición a aerosoles IQOS induce inflamación pulmonar y puede potencialmente suprimir la inmunidad pulmonar y afectar la función pulmonar (20, 21). También revisamos los estudios respaldados por la industria e identificamos una importante brecha de conocimiento sobre los efectos potenciales de los HTP en las infecciones respiratorias.

Si bien actualmente no se dispone de estudios epidemiológicos para dilucidar los efectos a largo plazo del uso de HTP en la salud, los modelos animales de exposición crónica a la inhalación pueden proporcionar una comprensión valiosa de los efectos de los HTP en los pulmones. Anteriormente hemos establecido un modelo animal de exposición a las emisiones de cigarrillos combustibles y productos de tabaco alternativos, incluidos los cigarrillos electrónicos y los HTP (22). Utilizando este modelo, diseñamos el estudio actual para evaluar si cambiar de cigarrillos a HTP puede afectar el resultado de una infección respiratoria aguda. Es importante destacar que también incluimos una comparación de los beneficios potenciales de cambiar de cigarrillos a HTP con la estrategia definitiva para dejar de fumar de todos los productos de tabaco. El objetivo principal de nuestro estudio fue evaluar si el cambio de cigarrillos a HTP reduce los efectos perjudiciales sobre las respuestas contra una infección bacteriana pulmonar aguda en comparación con la exposición continua al humo del cigarrillo. El objetivo secundario fue comparar las respuestas después de cambiar de cigarrillos a HTP con las respuestas observadas después de dejar de consumir productos de tabaco.

Materiales y métodos

Descripción general del protocolo del estudio.

Se preexpusieron ratones C57BL/6NCr (n = 120; 60 machos y 60 hembras) durante 8 semanas al humo de cigarrillos. Después de 8 semanas, los ratones fueron asignados aleatoriamente a tres condiciones de exposición diferentes durante las siguientes 8 semanas: (1) exposición continua al humo del cigarrillo, (2) grupo para dejar de fumar (exposición al aire) o (3) grupo de cambio de producto (HTP), ( n = 40 ratones/grupo; 20 machos y 20 hembras; 1). Después de 16 semanas, todos los animales fueron desafiados mediante instilación intratraqueal de Haemophilus influenzae (NTHI) no tipificable, una bacteria gramnegativa oportunista responsable de infecciones y exacerbaciones del tracto respiratorio en pacientes con EPOC.23), y sacrificados 0, 4 y 12 h después. Los procedimientos con animales fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales y cumplieron con las regulaciones estatales, federales y de los NIH.

Figura 1

Esquema de exposiciones. La figura muestra el esquema de exposición de los animales a diversos aerosoles en el estudio.

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Condiciones de exposición de los animales.

Todas las exposiciones se realizaron durante 5 h/día, 5 días/semana, durante 16 semanas. Se expuso a ratones de ocho semanas de edad a una dosis equivalente de nicotina suministrada por HTP y cigarrillos combustibles. La equivalencia de nicotina se determinó cuantificando los niveles séricos de cotinina (un metabolito de la nicotina) en muestras de sangre recolectadas 30 minutos después de la exposición. A pesar de las diferencias en los protocolos de inhalación utilizados, logramos una exposición equivalente a la nicotina en las semanas 9 a 16 (Tabla 1). Los detalles de las condiciones de exposición y los métodos analíticos utilizados para monitorear la exposición se proporcionan en los Materiales complementarios.

Tabla 1 Condiciones de exposición a emisiones de HTP, cigarrillos combustibles y aire (control)mesa de tamaño completo

Ensayos

Después de 16 semanas de exposición acumulativa (y antes del desafío de infección), a la mitad de los animales se les administró FITC-dextrano intratraqueal para medir los niveles plasmáticos de FITC-dextrano una hora después como índice de daño endotelial pulmonar (19, 24). Dos días después, todos los animales fueron desafiados mediante instilación intratraqueal de bacterias NTHI y sacrificados a las 0, 4 y 12 h después del desafío según el esquema de exposiciones representado en la Fig. 1. Tras la eutanasia, se extrajeron BAL y pulmones para medir los resultados posteriores a la infección evaluados a las 0, 4 y 12 h después del desafío bacteriano. Estos incluyeron:

• eliminación de bacterias de los pulmones;

• microambiente inflamatorio pulmonar evaluado cuantificando la infiltración de células inmunes en el tejido pulmonar;

• marcadores de daño epitelial y endotelial pulmonar, incluida la fuga sistémica de FITC-dextrano de los pulmones, la acumulación total de proteínas en el BAL y la fuga de albúmina en el BAL; y.

• marcadores de remodelación tisular durante la respuesta inflamatoria, incluidos los niveles de mieloperoxidasa (MPO) y elastasa de neutrófilos (NE) en…