Cumplimiento comparativo y persistencia de las terapias triples de inhalador único y múltiple entre pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un entorno de atención primaria del mundo real en inglés

Introducción

Se recomienda la terapia triple que comprende un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA), un agonista β2 de acción prolongada (LABA) y un corticosteroide inhalado (ICS) para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que continúan experimentando exacerbaciones o síntomas, mientras recibe terapia dual (LAMA/LABA o ICS/LABA).¹ La adherencia y la persistencia del tratamiento de mantenimiento son fundamentales para lograr resultados clínicos óptimos;^2,3 sin embargo, la adherencia y la persistencia de la terapia triple con múltiples inhaladores (MITT) es baja en entornos del mundo real.^4,5 La complejidad del régimen de dosificación (es decir, el uso de múltiples inhaladores a diferentes frecuencias diarias y/o mediante diferentes técnicas de inhalación) está relacionada con una menor adherencia al tratamiento y persistencia observada con MITT.⁵ Esto es importante ya que la baja adherencia a la terapia se asocia con mayores tasas y costos de utilización de recursos de atención médica, así como con una menor calidad de vida relacionada con la salud.^6–8

En 2017, se aprobaron dos terapias triples con un solo inhalador (SITT) para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo de pacientes adultos con EPOC de moderada a grave en el Reino Unido (RU).^9,10 El primero comprende furoato de fluticasona, umeclidinio y vilanterol (FF/UMEC/VI) y requiere una dosificación una vez al día a través de un inhalador de polvo seco ELLIPTA.⁹ El segundo comprende beclometasona, formoterol y bromuro de glicopirronio (BDP/FOR/GB), y requiere dosificación dos veces al día a través de un inhalador de dosis medida presurizado.¹⁰

Hay pruebas limitadas que comparan la adherencia y la persistencia con SITT versus MITT.¹¹ Los objetivos de este estudio fueron comparar la adherencia a la medicación y la persistencia en pacientes con EPOC que iniciaron MITT con aquellos que iniciaron SITT en un entorno real.

Materiales y métodos

Diseño del estudio

Este fue un estudio de cohorte retrospectivo, de comparación activa y de nuevos usuarios que utilizó datos de atención primaria del Clinical Practice Research Datalink (CPRD) Aurum y datos de atención secundaria vinculados de la base de datos de atención de pacientes admitidos de Hospital Episode Statistics (HES). El CPRD Aurum es una base de datos de registros de salud electrónicos longitudinales de las interacciones de atención primaria en el Reino Unido. Los datos capturados incluyen información demográfica, diagnósticos, referencias de atención secundaria, recetas emitidas en atención primaria, pruebas de diagnóstico e información sobre el estilo de vida.¹² CPRD Aurum está vinculado a la base de datos HES, que contiene datos de un subconjunto de pacientes registrados en prácticas de atención primaria participantes solo en Inglaterra. Aproximadamente el 99% de las prácticas de atención primaria de CPRD han dado su consentimiento para participar en el esquema de vinculación. Los datos capturados incluyen información demográfica, fecha de ingreso y alta hospitalaria, diagnósticos, especialistas atendidos y procedimientos realizados.¹³ Los algoritmos para determinar el diagnóstico de EPOC y las exacerbaciones de la EPOC en la CPRD se han desarrollado y validado previamente con las notas de los pacientes.^14–16

La primera fecha de inicio de la terapia triple (un solo inhalador FF/UMEC/VI o BDP/FOR/GB, o un suministro superpuesto de LAMA, LABA e ICS para usuarios de MITT; e-Figura 1) entre el 15 de noviembre de 2017 y el 30 de junio de 2019 se definió como fecha índice (Figura 1). Es de destacar que todo el período de estudio que abarca tanto la línea de base como el seguimiento fue anterior al comienzo de la pandemia de COVID-19, debido a la incertidumbre sobre cómo los pacientes accedían a la atención médica durante este período. Se compararon la adherencia y la persistencia entre las siguientes cohortes de tratamiento de terapia triple: SITT versus MITT, FF/UMEC/VI versus MITT y BDP/FOR/GB versus MITT. Las comparaciones se realizaron de forma independiente y no se excluyeron mutuamente (es decir, los pacientes podían indexarse ​​en más de una terapia triple y, por lo tanto, podían incluirse en comparaciones múltiples). Se utilizó la probabilidad inversa de la ponderación del tratamiento (IPTW) basada en las puntuaciones de propensión (PS) al modelar para ajustar los factores de confusión al equilibrar las características iniciales entre los grupos de tratamiento. Una diferencia media estandarizada absoluta <10 % entre los grupos de tratamiento comparados se consideró indicativa de un equilibrio adecuado.¹⁷ IPTW se usa comúnmente en estudios observacionales para permitir la estimación del efecto promedio del tratamiento (es decir, el efecto del tratamiento en toda la población) mediante la creación de una pseudopoblación tal que la distribución de covariables en la población sea independiente del tratamiento asignado.^18,19 Una ventaja de IPTW en comparación con otros métodos basados ​​en puntajes de propensión es la capacidad de retener a la mayoría de las personas en el análisis; en otros métodos, como el emparejamiento de PS, se descartan los individuos no emparejados que frecuentemente se encuentran en las colas de la distribución de PS, lo que reduce el tamaño efectivo de la muestra.²⁰

Figura 1 Diseño del estudio.

Las covariables de referencia consideradas para su inclusión en el modelo PS fueron: edad; sexo; año del índice; región geográfica y nivel socioeconómico en el índice; índice de masa corporal (medida más reciente de cualquier momento en el historial médico de un paciente antes e incluyendo el índice); volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y puntuación del Consejo de Investigación Médica (tomada como la medida más reciente en los 24 meses anteriores e incluido el índice); diagnóstico de asma actual (es decir, diagnóstico de asma en los 24 meses anteriores e incluido el índice); comorbilidades en cualquier momento en el historial médico de un paciente antes del índice; número de exacerbaciones de moderadas a graves de la EPOC en los 12 meses anteriores al índice; y medicamentos respiratorios en los 12 meses anteriores al índice. Se generó un nuevo modelo PS para cada comparación de tratamiento diferente.

Población de estudio

Los pacientes elegibles debían tener: ≥1 diagnóstico de EPOC a la edad de 35 años o más;²¹ un FEV1/capacidad vital forzada <0,7 en cualquier momento del historial del paciente, ya sea antes o en la fecha índice; registros de pacientes vinculados a HES; y registro continuo con un médico general durante ≥1 año antes y ≥6 meses después de la fecha índice. Pacientes con al menos un diagnóstico de cualquier condición médica relacionada con anomalías del desarrollo pulmonar o bronquial, procesos degenerativos (fibrosis quística, fibrosis pulmonar), resección pulmonar u otros trastornos respiratorios significativos (distintos de la EPOC) que pueden haber hecho la determinación de un diagnóstico de EPOC utilizando Se excluyeron los datos de la historia clínica electrónica que dificulten o modifiquen sustancialmente la historia natural de la enfermedad. Los pacientes con antecedentes de asma concomitante no se excluyeron de la población del estudio para reflejar el tratamiento/manejo real de la EPOC en la práctica clínica. Los criterios adicionales de inclusión y exclusión aplicados para cada una de las comparaciones de tratamientos se muestran en tabla 1.

tabla 1 Criterios adicionales de inclusión y exclusión de pacientes para análisis individuales

Resultados del estudio

El resultado primario fue la adherencia a la medicación (categoría binaria) a los 6, 12 y 18 meses después de la fecha índice. Se consideró adherente a los pacientes con una proporción de días cubiertos (PDC) ≥80%. La proporción de pacientes adherentes se comparó entre cohortes y se generaron intervalos de confianza (IC) del 95 % y valores de p a partir de un modelo de regresión logística. Los pacientes se consideraron ‘cubiertos’ por los días en los que tenían una receta válida para SITT o los tres componentes de MITT (consulte el apéndice electrónico y e-Figura 2 para más detalles sobre el cálculo de PDC). Se realizó un análisis de sensibilidad utilizando PDC ≥50% como definición de adherencia.

El resultado secundario fue la persistencia de la medicación (tiempo desde el inicio del tratamiento en el índice hasta la interrupción o el final del seguimiento, lo que ocurra primero). La interrupción se definió como una brecha de más de 30 días entre el final de una prescripción y la siguiente renovación (esto se aplica a cualquier componente de la terapia triple para usuarios de MITT). Se supuso que todas las prescripciones tenían una duración de 30 días. Se llevaron a cabo análisis de sensibilidad, incluido el uso de un intervalo permitido más largo (45 y 60 días) para definir la interrupción de la terapia triple. Los resultados exploratorios incluyeron la adherencia al tratamiento (continua) medida por PDC a los 6, 12 y 18 meses; Se comparó el PDC medio entre cohortes, con IC del 95 % y valores de p generados a partir de un modelo lineal generalizado. Para los pacientes que se sometieron a un cambio de tratamiento de MITT a SITT durante el período de estudio, se evaluó la adherencia medida por el PDC medio en los 6 meses anteriores al cambio de tratamiento y los 6 meses posteriores al cambio de tratamiento.

Resultados

En total, 4080 usuarios SITT y 6579 usuarios MITT cumplieron con los criterios de elegibilidad y fueron incluidos en el análisis. Las características basales no ponderadas de todos los pacientes se muestran en Tabla 2. En general, el 52 % de los usuarios de SITT y el 53 % de los usuarios de MITT eran hombres, y la media (desviación estándar [SD]) la edad fue de 71 (11) años y 69 (11) años entre los usuarios de SITT y MITT, respectivamente. En total, el 48% de los usuarios de SITT eran fumadores actuales y el 50% eran exfumadores; El 50% de los usuarios de MITT eran fumadores actuales y el 46% eran ex fumadores. El FEV1% medio (DE) previsto en el período de referencia fue de 55 (19) entre los usuarios de SITT y de 59 (19) entre los usuarios de MITT. El número medio de exacerbaciones moderadas y graves en los 12 meses anteriores al índice fue de 0,6 y 0,3 entre los usuarios de SITT y de 0,5 y 0,2 entre los usuarios de MITT, respectivamente.

Tabla 2 Características basales del paciente

Los componentes individuales de los regímenes MITT para pacientes incluidos en el brazo MITT (n=6579) se presentan en e-Tabla 1. Las tres combinaciones más comunes fueron dipropionato de beclometasona/fumarato de formoterol dihidrato+bromuro de tiotropio (n=1544), budesonida/formoterol…