Abstracto
Fondo
Las respuestas inflamatorias contribuyen al daño tisular en la COVID-19 y la neumonía adquirida en la comunidad (CAP). Aunque se han informado valores predictivos de diferentes biomarcadores inflamatorios en ambos, las similitudes y diferencias de los perfiles inflamatorios entre estas condiciones siguen siendo inciertas. Por lo tanto, nuestro objetivo fue determinar las similitudes y diferencias de los perfiles inflamatorios entre COVID-19 y CAP, y su asociación con los resultados clínicos.
Métodos
Presentamos un estudio de cohorte observacional prospectivo; realizado en un hospital de referencia en América Latina. Se incluyeron pacientes con neumonía por COVID-19 confirmada y NAC. Se utilizaron ensayos de citoquinas Multiplex (Luminex) para medir la concentración plasmática de 14 citoquinas al ingreso en el hospital. Después de comparar similitudes y diferencias en el perfil inflamatorio entre pacientes con COVID-19 y CAP, se utilizó un método de clasificación no supervisado (es decir, agrupación jerárquica) para identificar subpoblaciones dentro de pacientes con COVID-19 y CAP.
Resultados
Se incluyeron un total de 160 pacientes, el 62,5% fueron diagnosticados de COVID-19 (100/160), y el 37,5% de NAC (60/160). Usando el agrupamiento jerárquico, los pacientes con COVID-19 y CAP se dividieron en función de su perfil inflamatorio: respuesta inmune escasa, moderada e hiperinflamatoria. La subpoblación hiperinflamatoria de COVID-19 tuvo la mayor mortalidad. La subpoblación hiperinflamatoria de COVID-19, en comparación con la pauciinflamatoria, tenía niveles más altos de IL-10 (mediana [IQR] 61.4 [42.0–109.4] contra 13.0 [5.0–24.9], PAG: < 0,001), IL-6 (48,1 [22.3–82.6] contra 9.1 [0.1–30.4], PAG: < 0.001), entre otros. Los pacientes con NAC hiperinflamatoria frente a pauciinflamatoria se caracterizaron por elevación de IFN2 (48,8 [29.7–110.5] contra 3.0 [1.7–10.3], PAG: < 0,001), TNFα (36,3 [24.8–53.4] contra 13.1 [11.3–16.9], PAG: < 0.001), entre otros. Las subpoblaciones hiperinflamatorias en COVID-19 y CAP en comparación con las subpoblaciones pauciinflamatorias correspondientes tenían una MCP-1 más alta.
Conclusiones
Nuestros datos destacan tres subpoblaciones distintas en COVID-19 y CAP, con diferencias en los perfiles de marcadores inflamatorios y riesgos de resultados clínicos adversos.
Registro de prueba: Este es un estudio prospectivo, por lo tanto, no se aplicó ninguna intervención de atención médica a los participantes y el registro del ensayo no es aplicable.
Introducción
El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV2) es un patógeno altamente transmisible que surgió en 2019 y causó la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) [1]. Desde el inicio de la pandemia de COVID-19, se han documentado hasta 700 millones de casos, incluidos alrededor de 7 millones de muertes hasta la fecha. [2]. COVID-19 es una enfermedad multisistémica [3]siendo la insuficiencia respiratoria secundaria a neumonitis la presentación más frecuente de infección grave [4]. La neumonía por COVID-19 se asocia con citocinas inflamatorias elevadas y daño pulmonar y de otros órganos diana que causa inflamación desregulada [5, 6].
Antes de la pandemia de COVID-19, las infecciones del tracto respiratorio inferior (IVRI) eran la principal causa de mortalidad y morbilidad en todo el mundo, representando la cuarta causa de mortalidad para todas las edades en 2020 [5, 6]. La tasa de letalidad de IVRI es de alrededor del 23% en pacientes ingresados en las unidades de cuidados intensivos (UCI) [7]. Clínicamente, la neumonitis por COVID-19 y la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) son IVRI adquiridas en la comunidad [8]. Biológicamente, tanto la neumonitis por COVID-19 como la NAC están asociadas con una inflamación sistémica desregulada. La inflamación en pacientes con COVID-19 está asociada con la regulación positiva de interleucina (IL)-2, IL-6, IL-10, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), proteína 10 inducible por interferón (IP-10), proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP1) [9]. En marcado contraste, la inflamación en pacientes con NAC se caracteriza por la elevación de citocinas como la interleucina (IL)-4, IL-6, IL-10, IL-8, IL-1β, factor de necrosis tumoral (TNF)-α y otros factores que pertenecen al subconjunto T-helper (Th) 17 [10]. Sin embargo, pocos estudios han comparado este perfil inflamatorio desregulado entre COVID-19 y CAP. En este estudio de cohorte observacional, planteamos la hipótesis de que habría similitudes, pero las diferencias en el perfil inflamatorio entre COVID-19 y CAP se asociarán con resultados clínicos.
Materiales y métodos
Este estudio de cohorte prospectivo observacional de sujetos ingresados en la Clínica Universidad de La Sabana en Chía, Colombia, con IVRI. Se incluyeron en el estudio todos los pacientes consecutivos ingresados en el centro participante entre noviembre de 2019 y mayo de 2020. Los datos fueron recolectados prospectivamente por los médicos tratantes mediante la revisión de historias clínicas, datos de laboratorio y muestras de sangre dentro de las primeras 24 h de ingreso hospitalario para llevar a cabo la caracterización de citocinas. Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) de la Clínica Universidad de La Sabana, y todos los pacientes firmaron el consentimiento informado para participar en el estudio.
Sujetos y recogida de datos
La cohorte incluye pacientes hospitalizados mayores de 18 años con un diagnóstico de LRTI según las pautas actuales de la American Thoracic Society y la Infectious Diseases Society of America (ATS/IDSA). [11] durante las primeras 24 h de ingreso hospitalario. Se excluyeron aquellos pacientes con coinfección documentada al ingreso hospitalario/UCI. La neumonía se definió como características clínicas sugestivas y una radiografía de tórax u otra evaluación por imágenes que documentara infiltrados alveolares. Además, los pacientes con al menos tres criterios menores o un criterio mayor de los criterios de gravedad ATS/IDSA fueron diagnosticados de NAC grave. Siendo criterios menores: frecuencia respiratoria ≥ 30 respiraciones/min, PaO2/FiO2 proporción ≤ 250, infiltrados multilobulares, confusión/desorientación, uremia (nivel de nitrógeno ureico en sangre, 20 mg/dL), leucopenia (recuento de glóbulos blancos, < 4000 células/mm3), trombocitopenia (recuento de plaquetas, < 100.000 células/mm3), hipotermia (temperatura central, 36ºC), hipotensión que requiere reanimación agresiva con líquidos. Los criterios mayores fueron ventilación mecánica invasiva o shock séptico con necesidad de vasopresores. [11].
La infección por SARS-CoV-2 se documentó mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (rt-PCR) en una muestra respiratoria en un laboratorio centralizado. La gravedad de COVID-19 también se definió con las pautas ATS/IDSA COVID-19 [12]. Se diagnosticó enfermedad grave en pacientes con SpO2≤ 94 % con aire ambiente, incluidos pacientes con oxígeno suplementario, oxígeno a través de un dispositivo de alto flujo o ventilación no invasiva. La enfermedad crítica se diagnosticó en pacientes que requerían ventilación mecánica invasiva y/o oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), o disfunción de órgano diana [12].
Durante el ingreso hospitalario se recogieron las siguientes variables: datos demográficos, comorbilidades, síntomas, variables fisiológicas recogidas durante las primeras 24 h de ingreso en UCI, complicaciones sistémicas e informes de laboratorio. Además, se realizó una revisión retrospectiva de las historias clínicas al alta hospitalaria para verificar los datos registrados.
Muestras de sangre para análisis de citoquinas e identificación de citoquinas
La sangre venosa se recogió mediante tubos EDTA dentro de las primeras 24 h de ingreso hospitalario. Las muestras de sangre se centrifugaron a 1000 ×gramo durante 10 min dentro de los 30 min de la extracción de sangre. El plasma se extrajo y se congeló a -80 °C en alícuotas hasta el análisis de citoquinas. Las muestras se descongelaron por completo, se mezclaron y se centrifugaron antes de utilizarlas en el ensayo para eliminar las partículas.
Se utilizaron ensayos de citoquinas Multiplex (Luminex) para medir las concentraciones de citoquinas en plasma. El ensayo se realizó utilizando 25 μL de muestra de plasma y las citocinas se determinaron mediante análisis de curva estándar. Las citocinas medidas fueron factor de crecimiento de fibroblastos básico (FGF-2), eotaxina, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), interferón α-2 (IFNα-2), interferón-γ (IFN-γ), IL- 10, IL-15, IL-1α, IL-6, IL-8, IP-10, monocitos…
