Resumen
Antecedentes
Se desconoce el efecto de la terapia antibiótica sistémica dual contra Pseudomonas aeruginosa en pacientes con enfermedad pulmonar preexistente. Evaluar si la terapia antibiótica sistémica dual contra P. aeruginosa en pacientes ambulatorios con EPOC, bronquiectasias no asociadas a fibrosis quística (no fibrosis quística) o asma puede mejorar los resultados.
Métodos
Ensayo multicéntrico, aleatorizado y abierto realizado en siete clínicas ambulatorias respiratorias en Dinamarca. Fueron elegibles los pacientes ambulatorios con EPOC, bronquiectasias no fibrosis quística o asma con un cultivo actual positivo para P. aeruginosa de las vías respiratorias inferiores (muestras clínicas de rutina obtenidas en función de los síntomas de exacerbación que no requirieron hospitalización), independientemente del estado previo de P. aeruginosa, sin necesidad actual de hospitalización y al menos dos exacerbaciones moderadas o una que requiriera hospitalización en el último año. Los pacientes fueron asignados 1:1 a 14 días de antibióticos antipseudomonas sistémicos duales o ningún tratamiento antibiótico. El resultado primario fue el tiempo hasta la exacerbación que requirió prednisolona o antibióticos o la muerte desde el día 20 hasta el día 365.
Resultados
El ensayo se detuvo prematuramente debido a la falta de reclutamiento durante la pandemia de COVID-19; esta decisión fue respaldada por la Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad. Se incluyeron en el estudio cuarenta y nueve pacientes ambulatorios. Hubo una reducción en el riesgo del resultado primario en el grupo de antibióticos en comparación con el grupo de control (HR 0,51 (IC del 95 % 0,27-0,96), p = 0,037). La incidencia de ingresos con exacerbación dentro de un año fue de 1,1 (IC del 95 % 0,6-1,7) en el grupo de antibióticos duales frente a 2,9 (IC del 95 % 1,3-4,5) en el grupo de control, p = 0,037.
Conclusiones
El uso de antibióticos sistémicos duales durante 14 días contra P. aeruginosa en pacientes ambulatorios con enfermedades pulmonares crónicas y sin necesidad de hospitalización mejoró notablemente los resultados clínicos. La principal limitación fue el cierre prematuro del ensayo.
Registro de prueba
ClinicalTrials.gov, NCT03262142, fecha de registro 2017–08-25.
Resumen del punto principal del artículo
Este es el primer ensayo controlado aleatorio que informa que el tratamiento antibiótico sistémico dual anti-pseudomonas parece ser un tratamiento bien tolerado y eficaz para reducir las exacerbaciones en pacientes con enfermedad pulmonar crónica y un cultivo de muestra de las vías respiratorias inferiores positivo para Pseudomonas aeruginosa.
Introducción
Pseudomonas aeruginosa es una bacteria gramnegativa que se asocia con una carga considerable de síntomas, hospitalización y muerte en pacientes con enfermedades pulmonares crónicas, incluidas EPOC, bronquiectasias no relacionadas con fibrosis quística (FQ) y asma (1,2,3).
Actualmente, la práctica clínica se basa en datos de estudios observacionales que sugieren beneficios clínicos del tratamiento con antibióticos sistémicos en pacientes con enfermedad pulmonar preexistente, incluidos hallazgos extrapolados del tratamiento de infecciones por P. aeruginosa en niños con fibrosis quística, donde la terapia sistémica dual antipseudomonas se ha convertido en un tratamiento clave (4,5,6,7,8). Con base en estos estudios, las guías internacionales para pacientes con bronquiectasias recomiendan intervenciones antibióticas dirigidas contra P. aeruginosa, que van desde la monoterapia hasta la terapia combinada (7) Para la EPOC y el asma, no se han hecho recomendaciones, probablemente debido a la falta de datos clínicos disponibles.
Por lo tanto, las recomendaciones actuales se basan en evidencia de bajo grado, y existe la necesidad de datos de ensayos clínicos para aclarar si los antibióticos sistémicos, incluido el tratamiento dual, contra P. aeruginosa en pacientes con enfermedades pulmonares crónicas pueden mejorar los resultados clínicos. Por lo tanto, realizamos un ensayo controlado, monitoreado y aleatorizado de buenas prácticas clínicas (BPC) para determinar si los antibióticos sistémicos duales contra P. aeruginosa en pacientes con EPOC, bronquiectasias no fibrosis quística o asma, y sin indicación actual de ingreso hospitalario, pueden reducir las exacerbaciones que requieren antibióticos o prednisolona y la muerte. Planteamos la hipótesis de que el tratamiento con antibióticos reduciría el riesgo de exacerbaciones y mortalidad en pacientes ambulatorios con EPOC, bronquiectasias no fibrosis quística o asma y una muestra del tracto respiratorio inferior positiva para P. aeruginosa.
Métodos
Diseño del estudio y participantes
El estudio es un ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado, controlado y abierto, controlado con BPC, realizado en pacientes ambulatorios con EPOC, bronquiectasias no relacionadas con fibrosis quística o asma con una muestra de las vías respiratorias inferiores con cultivo positivo de P. aeruginosa. El estudio se llevó a cabo en siete clínicas ambulatorias respiratorias en Dinamarca entre octubre de 2017 y marzo de 2023. Los pacientes ambulatorios con una muestra de las vías respiratorias inferiores con cultivo positivo de P. aeruginosa (esputo, secreción traqueal, secreción bronquial o lavado bronquioalveolar) obtenida dentro de los 30 días anteriores, independientemente del estado previo de P. aeruginosa, y con un médico que no consideró necesario hospitalizarse, fueron seleccionados sistemáticamente e invitados consecutivamente a participar si cumplían los criterios de inclusión y no cumplían los criterios de exclusión (archivo adicional). 1: protocolo del estudio). El estudio fue aprobado por los Comités de Ética (H-15010949), la Agencia Danesa de Medicamentos (EudraCT 2015–003399-58) y la Agencia Danesa de Protección de Datos (HGH-2017–036), y fue supervisado por una unidad nacional de BPC. El ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov (NCT03262142). No se proporcionó ningún incentivo financiero a los investigadores ni a los participantes.
Los pacientes ambulatorios fueron asignados aleatoriamente 1:1 a un tratamiento antibiótico sistémico dual (grupo antibiótico) o a ningún tratamiento antibiótico (grupo control) y estratificados por sitio de estudio y edad (≤ 70 años vs. > 70 años) (ver Apéndice para detalles sobre la secuencia de aleatorización). La intervención antibiótica consistió en 14 días de terapia combinada con piperacilina/tazobactam 4/0,5 g, administrada por vía intravenosa cuatro veces al día, y ciprofloxacino oral 500 mg dos veces al día. Se utilizó ceftazidima intravenosa o meropenem si no se pudo utilizar piperacilina/tazobactam debido a alergia o resistencia a los antibióticos.
Procedimientos
Los pacientes ambulatorios fueron evaluados en función de los resultados de los exámenes microbiológicos de rutina de las muestras del tracto respiratorio inferior obtenidas de los pacientes que asistían a las clínicas ambulatorias de los departamentos respiratorios participantes. Las muestras fueron solicitadas por el personal clínico en función de los síntomas clínicos de exacerbación de la enfermedad pulmonar subyacente. La fiebre, la fatiga, la saturación periférica de oxígeno y la taquipnea en reposo se utilizaron como parámetros para guiar al personal al evaluar la necesidad de hospitalización. Los antibióticos se administraron en el hospital, ya que el tratamiento domiciliario con antibióticos intravenosos no estaba disponible para todos los sitios del estudio en el momento de la implementación. Sin embargo, entre 2020 y 2022, un sitio (iniciado en 2017) pudo brindar tratamiento en el hogar. Permitimos un retraso en el inicio del tratamiento con antibióticos de hasta seis días al iniciar la terapia, ya que, según los criterios de elegibilidad, no había una indicación clínica para el ingreso. Las mediciones iniciales se obtuvieron en la fecha del calendario de reclutamiento (día 1) y las visitas de seguimiento se programaron para los días 14, 30, 60, 90 y 365. La prueba de evaluación de la EPOC (CAT), el índice de masa corporal (IMC), la puntuación de disnea del Consejo de Investigación Médica (MRC) y la espirometría se evaluaron en todas las visitas. Se extrajeron muestras de sangre el día 1 (inicial) y el día 14, y los pacientes ambulatorios se sometieron a una TC de alta resolución de los pulmones el día 14 para evaluar los signos radiológicos de bronquiectasias al inicio.
Resultados
El resultado primario fue el tiempo hasta la administración de prednisolona y/o antibiótico que requirió exacerbación, en un sector de atención primaria o secundaria de salud, o la muerte desde el día 20 hasta el día 365 desde la aleatorización. La muerte se incorporó en el resultado primario para evitar el sesgo de tiempo de anticipación, ya que se espera que la tasa de mortalidad sea alta en esta población de pacientes ambulatorios con enfermedad pulmonar grave y, por lo tanto, podría interpretarse incorrectamente como protectora de la exacerbación. Elegimos registrar los eventos después de 20 días desde la aleatorización para evitar clasificar erróneamente la intervención del estudio como un cumplimiento del resultado primario. Un resultado coprimario de «días con vida y fuera del hospital dentro de los 365 días» fue degradado al primer resultado secundario por el estadístico del ensayo de acuerdo con la dirección del ensayo (JE y JUSJ), ya que este resultado tendría una potencia estadística muy baja debido al cierre prematuro del ensayo (ver » análisis estadístico«). Esto se hizo antes de que la base de datos se revelara al análisis (ver archivo adicional). 1).
Los resultados secundarios fueron: 1) días de vida y sin hospitalización desde el día 20 al día 365 desde la aleatorización, 2) muerte dentro de los 365 días desde la aleatorización, 3) número de admisiones con exacerbación dentro de los 365 días desde la aleatorización (definida como derivación a sala de emergencias u hospitalización).9)), 4) número de días con ventilación no invasiva o ventilación invasiva dentro de los 90 días desde la aleatorización, 5) curación microbiológica al día 90 (definida como cultivo de esputo negativo para P. aeruginosa hasta el día 90; no se definió curación microbiológica como un cultivo de esputo positivo para P. aeruginosa antes o el día 90), 6) curación clínica al día 14 (definida como mejoría de los signos y síntomas clínicos relacionados con P. aeruginosa antes o el día 14; el fracaso clínico se definió como persistencia o empeoramiento de los signos y síntomas clínicos relacionados con P. aeruginosa antes o el día 14), 7) cambio en la puntuación CAT desde la aleatorización hasta el día 90, 8) cambio en el IMC desde la aleatorización hasta el día 90, 9) cambio en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) desde la aleatorización hasta el día 90, y 10) disminución de ≥ 200 ml en FEV1 desde Aleatorización hasta el día 365.
análisis estadístico
Tamaño de la muestra
El tamaño de la muestra se calculó utilizando un diseño secuencial de grupos, lo que permitió un análisis intermedio en el reclutamiento de la mitad del objetivo, con una potencia del 80% para evitar el error de tipo II a un nivel de significación bilateral del 5%. Según las estimaciones y las cifras indicativas de la literatura previa, se requirió un total de 150 pacientes (75 pacientes en cada grupo) para el ensayo (consulte el archivo adicional). 1 para detalles) (3, 10,11,12).
Análisis
Los datos fueron…
