Gary Tse,1,2 Benjamín Emanuel,3 Cono Ariti,1 Mona Bafadhel,4 Alberto Papi,5 Victoria Carter,1 Jian Dong Zhou,1 Derek Skinner,1 Xiao Xu,3 Hana Müllerová,6 David precio1,7
1Instituto de Investigaciones Pragmáticas y Observacionales, Singapur, Singapur; 2Escuela de Enfermería y Estudios de Salud, Universidad Metropolitana de Hong Kong, Hong Kong, República Popular China; 3AstraZeneca, Gaithersburg, MD, EE.UU.; 4Departamento de Inmunobiología, Facultad de Inmunología y Ciencias Microbianas, Facultad de Ciencias de la Vida y Medicina, King’s College London, Londres, Reino Unido; 5Medicina Respiratoria, Departamento de Medicina Traslacional, Universidad de Ferrara, Ferrara, Italia; 6AstraZeneca, Cambridge, Reino Unido; 7Centro Académico de Atención Primaria, División de Ciencias de la Salud Aplicadas, Universidad de Aberdeen, Aberdeen, Reino Unido
Correspondencia: David Price, Observational and Pragmatic Research Institute, 22 Sin Ming Lane, #06-76, Midview City, 573969, Singapur, Tel +65 3105 1489, Correo electrónico [email protected]
Fondo: Los corticosteroides orales (OCS) a menudo se recetan para las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Métodos: Este estudio de cohorte histórico observacional, emparejado individualmente, utilizó registros médicos electrónicos (1987-2019) del enlace de datos de investigación de práctica clínica del Reino Unido vinculado a las estadísticas de episodios de hospitales ingleses (HES) para evaluar resultados adversos en pacientes con EPOC que usaron OCS (cohorte de OCS) y aquellos no expuestos a OCS (cohorte sin OCS). El riesgo de 17 resultados adversos se estimó mediante regresión de riesgos proporcionales.
Resultados: De 323.722 pacientes, 106.775 (33,0%) tenían prescripciones de OCS relacionadas con la EPOC. De los 106.775 pacientes de la cohorte general, 58.955 tenían vinculación con HES y eran elegibles para su inclusión en la cohorte OCS. El proceso de emparejamiento individual identificó 53.299 pares de pacientes para formar las cohortes OCS y no OCS. La mediana de seguimiento posterior al índice fue de 6,9 años (cohorte OCS) y 5,4 años (cohorte no OCS). El riesgo ajustado de múltiples resultados adversos fue mayor para la cohorte OCS versus la cohorte sin OCS, incluida la osteoporosis con/sin fracturas (índice de riesgo ajustado [aHR] 1,80; intervalo de confianza del 95% [CI] 1,70– 1,92), diabetes mellitus tipo 2 (aHR 1,44; IC 95% 1,37– 1,51), enfermedad cardiovascular/cerebrovascular (aHR 1,26; IC 95% 1,21– 1,30) y mortalidad por todas las causas (aHR 1,04; IC 95% 1,02 – 1.07). En la cohorte de OCS, el riesgo de la mayoría de los resultados adversos aumentó al aumentar la dosis acumulativa categorizada de OCS. Por ejemplo, el riesgo de enfermedad cardiovascular/cerebrovascular fue un 34 % mayor en el grupo de 1,0–< 2,5 g versus el grupo de < 0,5 g (HR 1,34; IC 95 % 1,26–1,42).
Conclusión: Cualquier uso de OCS se asoció con un mayor riesgo de resultados adversos en pacientes con EPOC, y el riesgo generalmente aumenta con una mayor dosis acumulada de OCS.
Resumen en lenguaje sencillo: Muchos pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tienen ocasiones en las que sus síntomas empeoran repentinamente, lo que se denomina brotes o exacerbaciones. Para tratar los brotes, los médicos pueden recetar un ciclo de tabletas de esteroides (corticosteroides orales u OCS para abreviar). Los médicos también pueden recetar “paquetes de rescate” que contengan OCS y antibióticos, para tenerlos en casa y comenzar a tomarlos cuando sea necesario.
Si bien los OCS pueden acelerar la recuperación de los brotes, el uso repetido puede tener efectos negativos para la salud. Estudiamos los efectos del uso de OCS en pacientes con EPOC, utilizando registros médicos electrónicos anónimos de pacientes en Inglaterra. Estas bases de datos se ponen a disposición de los comités de investigación y de ética tras una propuesta de investigación de alta calidad.
De 323.722 pacientes con EPOC, alrededor de un tercio recibieron OCS para los brotes. Estudiamos 17 resultados, incluidos diagnósticos médicos importantes y muerte. Agrupamos a los pacientes en 53.299 pares de modo que cada paciente que usó OCS coincidiera con un paciente similar (p. ej., la misma edad y sexo) que nunca usó OCS. Los pacientes fueron seguidos durante un promedio de 6,9 años (usaron OCS) y 5,4 años (nunca usaron OCS).
La mayoría de los diagnósticos, incluyendo diabetes, osteoporosis, enfermedades cardiovasculares/cerebrovasculares y muerte, fueron más probables en pacientes que usaron OCS que en aquellos que nunca usaron OCS. Los pacientes que utilizaron mayores cantidades de OCS a lo largo del tiempo generalmente tenían más probabilidades de sufrir un diagnóstico o morir.
Estos resultados muestran los riesgos del uso de OCS, incluso ocasionalmente, en pacientes con EPOC. La prevención de los brotes es importante, por ejemplo con medicamentos de “mantenimiento” diarios adecuados, vacunas contra las infecciones y dejar de fumar, reduciendo así los efectos sobre la salud derivados del uso de OCS en los brotes.
Palabras clave: enfermedad pulmonar obstructiva crónica, estudio de cohorte, EPOC, corticosteroides, observacional, atención primaria
Gráficamente abstracto:
Introducción
Los corticosteroides sistémicos (orales o parenterales) son cada vez más utilizados por pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Hallazgos presentados en la reunión de invierno de la Sociedad Torácica Británica de 20211 demostró que la EPOC era el segundo factor que más contribuía a la dosis total de corticosteroides sistémicos entre 27 afecciones de interés en el Reino Unido, y las prescripciones de corticosteroides sistémicos en pacientes con EPOC aumentaron del 5,8 % en 1990 al 34,8 % en 2017. En 2020, un estudio del Reino Unido informó que al 44% de los pacientes con EPOC se les recetaron corticosteroides orales (OCS).2 El plan de manejo de la EPOC de un paciente puede incluir una prescripción de “paquetes de rescate” de OCS y/o antibióticos para tenerlos en casa y autoadministrarse si comienzan a tener una exacerbación.3,4 En pacientes que experimentan exacerbaciones, los OCS pueden reducir las admisiones hospitalarias,5 acortar el tiempo de recuperación,6 y mejorar la función pulmonar,5–7 pero no hay evidencia suficiente para sugerir un efecto sobre la mortalidad.5 Se ha informado que los beneficios de la OCS varían según el recuento de eosinófilos en sangre, y un recuento más alto de eosinófilos en sangre predice una mayor respuesta al tratamiento.8
Sin embargo, los OCS se han asociado con resultados adversos a corto y largo plazo cuando se recetan para diversas afecciones, incluidas infecciones del tracto respiratorio superior, afecciones de la columna, alergias y asma.9-12 En pacientes con asma, la exposición a OCS se ha asociado con un mayor riesgo de cataratas, úlceras/sangrados gastrointestinales, hipertensión, obesidad, osteoporosis y fracturas, y diabetes tipo 2.10 y se ha descrito una relación dosis-respuesta con la exposición a OCS para muchos de estos resultados adversos.12,13 Dado el uso intermitente cada vez mayor y común de OCS en pacientes con EPOC, es importante comprender los riesgos potenciales a largo plazo y las relaciones dosis dependientes para diferentes resultados adversos potencialmente relacionados con OCS.
A diferencia del asma y otras enfermedades crónicas, los riesgos potenciales a corto y largo plazo asociados con el uso de OCS no se conocen tan bien en pacientes con EPOC.14 En varios estudios se han descrito resultados adversos asociados con el uso de OCS a corto plazo para las exacerbaciones de la EPOC.7,15,dieciséis incluyendo aumento de peso e insomnio.7 El uso prolongado de OCS también es un predictor independiente de mortalidad por todas las causas en pacientes con EPOC.17,18 Un análisis retrospectivo de 4 años de reclamaciones en EE. UU. de pacientes recién diagnosticados con EPOC encontró que, en comparación con los pacientes sin exposición a OCS, los pacientes expuestos a >1 g de OCS (equivalente a prednisolona) en los 4 años posteriores a su diagnóstico de EPOC experimentaron mayores tasas de enfermedad cardiovascular. , insuficiencia cardíaca, hipertensión, obesidad, dispepsia, infecciones y depresión/ansiedad.14 Sin embargo, la naturaleza fragmentada de los datos de atención de salud en los Estados Unidos y la duración relativamente corta del seguimiento (promedio de 37 meses) complicaron el examen de los resultados a largo plazo.14
Es necesario realizar un análisis del uso intermitente de OCS durante un período de seguimiento a largo plazo utilizando datos sólidos y completos del mundo real para proporcionar una evaluación exhaustiva de los riesgos potenciales para la salud de los OCS en pacientes con EPOC.14 Por lo tanto, este estudio evaluó las asociaciones entre la exposición a OCS relacionada con la EPOC y los resultados adversos, incluida la mortalidad por todas las causas, en una gran población inglesa utilizando una de las bases de datos de registros médicos longitudinales de atención primaria más grandes del mundo.19 Este es el primer análisis a gran escala y a largo plazo de este tipo en pacientes con EPOC.
Métodos
Diseño del estudio y fuentes de datos
Este estudio de cohorte histórico observacional, emparejado individualmente, de pacientes con diagnóstico de EPOC comparó a aquellos que estuvieron expuestos a OCS (la cohorte de OCS) con aquellos que nunca se supo que estuvieron expuestos a ningún OCS (la cohorte sin OCS) (Figura 1). La fecha índice para los pacientes de la cohorte de OCS fue la fecha de su primera prescripción registrada de OCS relacionada con la EPOC.
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Figura 1 Diseño del estudio. Los datos incluidos en este análisis abarcaron desde 1987 hasta 2019. *Fecha en que los profesionales de atención primaria celebraron un contrato gubernamental que proporciona pagos adicionales por atención de alta calidad de la EPOC para ayudar con el Marco de Calidad y Resultados del diagnóstico.20 †Cohorte de OCS: fecha de la primera prescripción de OCS relacionada con la EPOC; Cohorte sin OCS, visita de atención primaria más cercana a la fecha índice del paciente con OCS coincidente. ‡Cada paciente fue seguido desde la fecha índice hasta la primera aparición de un resultado adverso de interés o el final de los registros disponibles del paciente (las razones del último registro incluyeron muerte, abandono de la práctica de atención primaria o últimos datos extraídos). §Se utilizaron criterios de fecha índice y coincidencia de sexo en estudios similares sobre el uso de corticosteroides sistémicos (orales o parenterales) en pacientes con asma;12,21 Como estudio de EPOC, se incluyeron criterios de edad y tabaquismo para garantizar una distribución de covariables similar. Abreviaturas: EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; EMR, historia clínica electrónica; OCS, corticosteroides orales. |
Para garantizar que las características entre las cohortes estuvieran equilibradas y minimizar el sesgo debido a la confusión, los pacientes de la cohorte sin OCS se emparejaron individualmente (1:1) con los pacientes de la cohorte OCS según la fecha índice, la edad en la fecha índice, el sexo, y el estado de tabaquismo más cercano a la fecha índice. Se utilizaron criterios de fecha índice y coincidencia de sexo en estudios similares sobre el uso de corticosteroides sistémicos (orales o parenterales) en pacientes con asma;12,21 Como estudio de EPOC, se incluyeron criterios de edad y tabaquismo. Debido a la naturaleza de los datos de atención primaria del Reino Unido y los incentivos relacionados con el Marco de Calidad y Resultados (QOF) del Reino Unido,20 La falta de datos es extremadamente rara para estas variables. Las fechas índice y los pacientes de la cohorte sin OCS se seleccionaron aleatoriamente de un conjunto de fechas de consulta de atención primaria disponibles para que fueran las más cercanas a la fecha índice de la cohorte OCS. Los pacientes solo pudieron contribuir una vez como control en la cohorte sin OCS.
Las fuentes de datos fueron anónimos, registros médicos electrónicos longitudinales de la práctica de atención primaria de la base de datos GOLD de Clinical Practice Research Datalink (CPRD) del Reino Unido vinculados a la atención de pacientes admitidos en el hospital (Estadísticas de episodios hospitalarios). [HES]) y estadísticas de mortalidad de la Oficina de Estadísticas Nacionales del Reino Unido (ONS). Los datos incluidos en este análisis abarcaron desde 1987 hasta 2019. El CPRD incluye datos recopilados de forma rutinaria de una gran cantidad de pacientes de consultorios de atención primaria del Reino Unido, lo que proporciona un conjunto de datos de salud longitudinal y representativo de la población del Reino Unido.19 con 18 millones de pacientes registrados a partir de 2023.22 Además de contener información sobre diagnósticos, síntomas, pruebas y prescripciones, el CPRD también contiene datos clave sobre el estilo de vida, como el tabaquismo.19 La EPOC de un paciente se trata principalmente a través de la atención primaria y en un solo consultorio, y la mayoría de las prescripciones fuera de los eventos tratados en el hospital se realizan en la atención primaria. Un subconjunto de pacientes con CPRD (los de Inglaterra) está vinculado a HES, que registra información completa y detallada sobre las admisiones hospitalarias.23 Los registros de CPRD también están vinculados al registro de mortalidad de la ONS del Reino Unido, que registra todos los datos de mortalidad registrados por edad, sexo y causa subyacente de muerte seleccionada.24
La población del estudio estuvo formada por pacientes que tenían un código de diagnóstico de EPOC o tenían un registro de seguimiento de la EPOC a partir del 1 de abril de 2003, y que estaban registrados en consultorios de atención primaria en el Reino Unido que proporcionan datos al CPRD. Si los pacientes tenían un primer código diagnóstico antes del 1 de abril de 2003 pero el diagnóstico de EPOC se reafirmó después de esta fecha, también fueron incluidos. Se eligió esta fecha porque…
