Síndrome de Zellweger

Editor original Ayodeji Mark Adewunmi

Mayores contribuyentesAyodeji Mark Adewunmi

Introducción

síndrome de zellweger(1)

síndrome de zelweger, Es una condición innata (congénita) poco común. Se caracteriza por una disminución o falta de peroxisomas funcionales en las células de un individuo.(2) Este síndrome forma parte de un grupo de trastornos conocidos como trastornos del espectro de Zellweger, que se clasifican como leucodistrofias. El síndrome lleva el nombre de Hans Zellweger (1909-1990), un pediatra suizo-estadounidense que fue profesor de pediatría y genética en la Universidad de Iowa, Japón. Ha realizado una extensa investigación sobre este trastorno.

Trastorno del espectro de Zellweger, también llamado síndrome cerebrohepatorrenal, es una condición genética que es muy rara. Esto se debe a la ausencia o reducción de peroxisomas funcionales en las células. Los peroxisomas son cruciales para la betaoxidación de los ácidos grasos de cadena larga. El trastorno se hereda con un patrón autosómico recesivo y abarca una variedad de fenotipos de enfermedad y niveles de gravedad.(3) incluyendo el síndrome de Zellweger (ZS), la adrenoleucodistrofia neonatal (NALD), la enfermedad de Refsum infantil (IRD) y la condrodisplasia punctata rizomélica tipo 1 (RCDP1).

Etiología

El síndrome de Zellweger es un trastorno genético causado por mutaciones en cualquiera de los 13 genes PEX. Los genes PEX proporcionan instrucciones para la producción de peroxisomas, que son esenciales para el funcionamiento celular normal. La mayoría de los casos del síndrome de Zellweger son causados ​​por mutaciones en PEX1e.

La deficiencia de peroxisomas funcionales está causada por mutaciones en uno de los 13 genes PEX, lo que da lugar a los trastornos del espectro de Zellweger (ZSD). Estos genes PEX codifican peroxinas, que son proteínas involucradas en la formación de peroxisomas, la importación de proteínas peroxisomales o ambas. Por tanto, las mutaciones en los genes PEX conducen a una insuficiencia de peroxisomas funcionales.(2)

En esta condición, los peroxisomas están completamente ausentes o presentes en cantidades reducidas, o en un patrón de mosaico, lo que indica una población mixta de células con y sin peroxisomas funcionales. Los peroxisomas desempeñan un papel crucial en diversos procesos metabólicos, incluidas las vías anabólicas y catabólicas, como la biosíntesis de éter fosfolípidos y ácidos biliares, la α y β oxidación de ácidos grasos y la desintoxicación de glioxilato y especies reactivas de oxígeno.

Debido a la disfuncionalidad de los peroxisomas, existen anomalías bioquímicas en los tejidos,(3) así como materiales de fácil acceso como orina y plasma.(4)

Epidemiología

La incidencia estimada de los trastornos del espectro de Zellweger (ZSD) en los Estados Unidos es de 1 en 50.000 recién nacidos.(5) Se supone que las ZSD ocurren a nivel mundial; sin embargo, su incidencia puede variar entre regiones. Por ejemplo, la incidencia estimada del síndrome de Zellweger (clásico) en la región francocanadiense de Quebec fue de 1 en 12, mientras que en Japón se informó una incidencia significativamente menor, con una incidencia estimada de 1 en 500.000 nacimientos.

Características clínicas

El trastorno del espectro de Zellweger (ZSD) se puede clasificar en tres grupos según la edad de aparición: presentación neonatal, infantil y en la niñez, así como presentación entre adolescente y adulto (tardía).

Presentación Neonatal-Infantil

Los recién nacidos (sujetos) con trastorno del espectro de Zellweger (ZSD) generalmente presentan disfunción hepática, hipotonía profunda, ictericia prolongada y dificultades de alimentación durante el período neonatal. En estos pacientes se observan con frecuencia crisis epilépticas junto con rasgos dismórficos característicos, siendo los signos dismórficos faciales los más prominentes. Aunque no siempre se reconoce durante la presentación inicial, la sordera neurosensorial y las anomalías oculares, como retinopatía, cataratas y glaucoma, son típicas de este grupo.

La resonancia magnética cerebral (MRI) puede mostrar displasia neocortical (especialmente polimicrogiria perisilviana), dilatación ventricular bilateral, mielinización retardada, disminución generalizada del volumen de sustancia blanca y quistes germinolíticos.(6) Rara vez se describe leucodistrofia de inicio neonatal.(7)

El punteado calcificado, también conocido como condrodisplasia punctata, se observa a menudo, especialmente en las regiones de la cadera y la rodilla. La afección en su forma neonatal-infantil tiene un parecido sorprendente con lo que normalmente se conoce como el síndrome de Zellweger clásico (ZS). Desafortunadamente, las perspectivas para esta afección no son optimistas y la mayoría de las personas no sobreviven su primer año de vida.

(8) Descripción general de los trastornos del espectro de Zellweger
Presentación de la infancia

Los niños con esta afección tienden a presentar una gama más amplia de síntomas que aquellos con una presentación neonatal-infantil del trastorno del espectro de Zellweger (ZSD). Los síntomas a menudo incluyen retrasos en alcanzar los hitos del desarrollo. Las complicaciones relacionadas con los ojos, como la retinitis pigmentosa, las cataratas y el glaucoma, son comunes y con frecuencia provocan ceguera de aparición temprana y un campo de visión restringido, también conocido como visión de túnel.(9)

La sordera neurosensorial casi siempre está presente y normalmente se identifica mediante programas de detección auditiva. Son comunes la disfunción hepática con coagulopatía, niveles elevados de transaminasas y antecedentes de hiperbilirrubinemia, junto con hepatomegalia. Algunos pacientes también experimentaron ataques epilépticos. Los signos dismórficos craneofaciales fueron generalmente menos prominentes que los del grupo neonatal-infantil.

Las personas con trastorno del espectro de Zellweger pueden desarrollar cálculos renales de oxalato de calcio e insuficiencia suprarrenal. Algunos pacientes pueden experimentar leucodistrofia progresiva de aparición temprana, que puede provocar la pérdida de habilidades e hitos adquiridos. La desmielinización es difusa y progresiva y afecta principalmente al cerebro, el mesencéfalo y el cerebelo, con afectación asociada del hilio del núcleo dentado y la sustancia blanca peridentada.(10)

En tres pacientes con trastorno del espectro de Zellweger, las imágenes secuenciales revelaron que los signos iniciales de desmielinización se observaban consistentemente en el hilio del núcleo dentado y los pedúnculos cerebelosos superiores, seguidos en orden cronológico por la sustancia blanca cerebelosa, los tractos del tronco encefálico, la sustancia blanca parietooccipital, esplenio del cuerpo calloso y, finalmente, toda la sustancia blanca cerebral se vio afectada.(11)

Un subconjunto menor de pacientes experimenta una aparición relativamente tardía de la enfermedad de la sustancia blanca. Sin embargo, no se han notificado casos de pacientes que hayan desarrollado una enfermedad de la sustancia blanca que progrese rápidamente después de cumplir los cinco años.(12) El pronóstico de los pacientes depende en gran medida de qué sistemas de órganos se ven más afectados, como el hígado, y si experimentan desmielinización cerebral progresiva. Sin embargo, la esperanza de vida generalmente es reducida y la mayoría de los pacientes no sobreviven más allá de la adolescencia.

Presentación Adolescente-Adulto

Los síntomas de este grupo son menos graves y el diagnóstico puede realizarse en la niñez tardía o incluso en la edad adulta.(13) Los síntomas más constantes del trastorno del espectro de Zellweger son déficits auditivos neurosensoriales y anomalías oculares. Aunque pueden estar presentes características dismórficas craneofaciales, también pueden estar completamente ausentes.

El grado de retraso en el desarrollo en niños con trastorno del espectro de Zellweger es muy variable y algunos individuos pueden tener una inteligencia normal. El funcionamiento diario puede variar desde una total independencia hasta requerir atención las 24 horas. La insuficiencia suprarrenal primaria es común y probablemente esté infradiagnosticada, por lo que es esencial enfatizar su presencia. Por lo general, se presentan otras anomalías neurológicas, además de retrasos en el desarrollo.

  • signos de neuropatía periférica,
  • ataxia cerebelosa y
  • signos del tracto piramidal.

La enfermedad suele seguir una progresión lenta, aunque puede permanecer estable durante un período prolongado. Es común una enfermedad lenta pero progresiva de la sustancia blanca del cerebro, clínicamente silenciosa, conocida como leucoencefalopatía. Sin embargo, en algunos casos, los resultados de la resonancia magnética (MRI) parecen normales.

Fisiopatología

Los peroxisomas son orgánulos con una única membrana que contienen más de 50 enzimas implicadas en el metabolismo de los ácidos grasos. Todas las células humanas, excepto los eritrocitos, contienen peroxisomas, siendo el hígado y los riñones los que tienen mayor abundancia que otros órganos. El ensamblaje peroxisomal adecuado requiere peroxinas, y las mutaciones en el gen de la peroxina (PEX) provocan defectos en la formación de peroxisomales, lo que resulta en niveles más bajos o indetectables de enzimas internas clave. Los peroxisomas participan en diversos procesos metabólicos como la betaoxidación de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA), la alfaoxidación de ácidos grasos de cadena ramificada, el catabolismo de aminoácidos y etanol, la biosíntesis de ácidos biliares, hormonas esteroides, la gluconeogénesis, y formación de plasmalógenos, que son constituyentes esenciales de la membrana celular y la mielina. Además, los peroxisomas desempeñan un papel en la degradación del peróxido de hidrógeno citotóxico.(14)

Por tanto, el trastorno del espectro de Zellweger se caracteriza por una mayor acumulación de VLCFA y un aumento de los ácidos grasos C26 y C22 en plasma, fibroblastos y amniocitos.(15) La reducción de la biosíntesis de esteroides y la acumulación de VLCFA en las células de la glándula suprarrenal provocan una disminución de los niveles de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y algunas otras hormonas esteroides.(dieciséis) La degradación reducida del peróxido de hidrógeno citotóxico y la acumulación anormal de VLCFA provocan lesión de la membrana neuronal y desmielinización.(17)

Se presentan anomalías importantes en el riñón (quistes corticales), el hígado (fibrótico) y el cerebro (desmielinización, polimicrogiria centrosilviana), de ahí el nombre de síndrome cerebrohepatorrenal.

Evaluación

El primer paso para diagnosticar esta afección pasa por reconocer los síntomas clínicos y detectar niveles elevados de grasas de cadena muy larga…

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