Resumen
La lesión por isquemia-reperfusión (IRI) abarca los efectos nocivos sobre la función celular y la supervivencia que resultan de la restauración de la perfusión de órganos. A pesar de su tolerancia única a la isquemia y la hipoxia, gracias a su doble circulación (pulmonar y bronquial), así como a la difusión directa de oxígeno desde las vías respiratorias, los pulmones son particularmente susceptibles a la IRI (LIRI). LIRI se puede observar en una variedad de entornos clínicos, incluido el trasplante de pulmón, las resecciones de pulmón, la derivación cardiopulmonar durante la cirugía cardíaca, el pinzamiento cruzado de la aorta para la reparación del aneurisma de la aorta abdominal, así como la aplicación de torniquetes para operaciones ortopédicas. Es un diagnóstico de exclusión, que se manifiesta clínicamente como lesión pulmonar aguda (ALI) o síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El condicionamiento isquémico (CI) representa el paradigma original del tratamiento de la IRI. Consiste en la aplicación de maniobras de isquemia y reperfusión cortas y no letales sobre un órgano, tejido o territorio arterial, lo que activa mecanismos que reducen la IRI. Curiosamente, se está acumulando evidencia clínica experimental y preliminar de que la IC puede mejorar la LIRI en varios contextos fisiopatológicos. Teniendo en cuenta los efectos perjudiciales de LIRI, que van desde ALI después de las resecciones pulmonares hasta la disfunción primaria del injerto (PGD) después del trasplante de pulmón, la asociación de estas entidades con resultados adversos, así como la escasez de intervenciones protectoras o terapéuticas, IC promete como un seguro y una estrategia eficaz para proteger el pulmón. Este artículo tiene como objetivo proporcionar una revisión narrativa de la evidencia clínica y experimental existente con respecto a los efectos de IC en LIRI y promover una mayor investigación para refinar su aplicación clínica.
Fondo
La lesión por isquemia-reperfusión (IRI) abarca los efectos nocivos sobre la función celular y la supervivencia que resultan de la restauración de la perfusión de órganos. [1]. En contra de la intuición, la IRI agrava aún más el daño orgánico isquémico, ya que el grado de lesión después de la reperfusión supera el causado por la isquemia per se. [2]. Está mediada por la inflamación estéril, el aumento del estrés oxidativo y la coagulación, la disfunción endotelial y la activación de las vías de muerte celular. [1, 2]. De manera crucial, es un proceso sistémico con el potencial de provocar una lesión de órganos distantes y progresar hacia el síndrome de disfunción de múltiples órganos. [2]. A pesar de su tolerancia única a la isquemia y la hipoxia, gracias a su doble circulación (pulmonar y bronquial), así como a la difusión directa de oxígeno desde las vías respiratorias. [3]los pulmones son particularmente susceptibles a IRI (LIRI) [4]. Es importante destacar que el cese de la ventilación conduce a alteraciones funcionales similares a las inducidas por la hipoperfusión. [3]a la que también se interrelaciona a través de la vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH) [5]. LIRI se puede observar en una variedad de entornos clínicos, incluido el trasplante de pulmón [4, 6]resecciones pulmonares [7, 8]derivación cardiopulmonar (CPB) durante la cirugía cardíaca [9,10,11,12]pinzamiento cruzado de la aorta para la reparación del aneurisma de la aorta abdominal (AAA) [13]así como la aplicación de torniquetes para operaciones ortopédicas [14]. Culmina en la ruptura de las barreras epiteliales y endoteliales pulmonares, lo que conduce a edema pulmonar con alteración del intercambio gaseoso concomitante. [4] y aumento de la resistencia vascular pulmonar que resulta en hipertensión pulmonar [15].
El condicionamiento isquémico (CI) representa el paradigma original del tratamiento de la IRI. Consiste en la aplicación de maniobras de isquemia y reperfusión cortas y no letales a un órgano, tejido o territorio arterial, que activan mecanismos que reducen la IRI [16]. El concepto de CI tiene varias variaciones temporales y anatómicas. En concreto, el estímulo isquémico protector puede aplicarse antes, durante o después del episodio de reperfusión índice (antes, durante y después del condicionamiento, respectivamente) con efectos beneficiosos similares. [16]. Además, esta intervención tiene propiedades protectoras sistémicas que son aprovechadas por el condicionamiento isquémico remoto (RIC): mecanismos bioquímicos y neuronales confieren protección a órganos distantes al estímulo condicionante [16]. Hay evidencia experimental y clínica acumulada de que la IC puede mejorar la LIRI en varios contextos fisiopatológicos. En concreto, reduce el estrés oxidativo subyacente y la inflamación estéril en animales [17] y modelos humanos [7]. Esto se traduce en una disminución del daño histológico. [18]edema pulmonar reducido [19]y mejora de la función respiratoria [8, 19] y hemodinámica vascular pulmonar [10, 20]. Teniendo en cuenta los efectos perjudiciales de LIRI, que van desde lesión pulmonar aguda (ALI) después de resecciones pulmonares [15] a la disfunción primaria del injerto (PGD) después del trasplante de pulmón [4]la asociación de estas entidades con resultados adversos [4, 21]así como la escasez de intervenciones clínicas protectoras o terapéuticas [4], el acondicionamiento isquémico promete ser una estrategia segura y eficaz para proteger el pulmón. Este artículo tiene como objetivo proporcionar una revisión de la evidencia experimental y clínica existente sobre los efectos de IC en LIRI.
La fisiopatología de la lesión por reperfusión de isquemia pulmonar
El estrés oxidativo mejorado parece desempeñar un papel destacado en la fisiopatología de LIRI [22]. La isquemia, en presencia o no de apnea determinada por maniobras ventilatorias, crea un ambiente hipóxico con mecanotransducción inhibida en arteriolas y capilares. [23]. Esto desencadena la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) por parte de las células endoteliales, los macrófagos y otras células inmunitarias. [24]. Los mecanismos antioxidantes pulmonares se ven abrumados por la reperfusión, lo que resulta en un desequilibrio entre la producción y eliminación de ROS. [22]. Eventualmente, el daño oxidativo directo sobreviene con la carbonilación de proteínas y la peroxinitración de proteínas, lípidos y ADN. [25]. Además, las ROS provocan una respuesta inmunitaria innata robusta al activar los macrófagos alveolares, que a su vez liberan citocinas proinflamatorias, incluidas la interleucina (IL)-8, -12, 18 y el factor de necrosis tumoral (TNF)-a [26]. Además, los neutrófilos son reclutados [26], y junto con los macrófagos mejoran aún más la generación de ROS; por lo tanto, se crea un ciclo de aumento del estrés oxidativo que se perpetúa a sí mismo [27, 28]. Estos leucocitos activados transmigran al espacio extravascular y provocan un aumento de la permeabilidad microvascular, trombosis, edema y muerte de las células parenquimatosas, a través de la producción de proteasas, elastasas y ROS. [2]. La adherencia de los neutrófilos al endotelio promueve aún más la formación de brechas entre las células endoteliales. [6]. Además, estas cascadas inflamatorias desencadenan la agregación y coagulación plaquetaria, lo que lleva a la formación de microtrombos y constricción microvascular. [29]. La activación concomitante de agentes vasoactivos, incluido el tromboxano A2 y el factor activador de plaquetas, promueve aún más la formación de edema. [29, 30]. LIRI también se caracteriza por fenómenos apoptóticos, en parte iniciados por citocinas inflamatorias (incluidas IL-1β, -2, -8 y TNF-a) y potenciados por la liberación de factores proapoptóticos debido a la ruptura mitocondrial. [31]. Más específicamente, la deficiencia de trifosfato de adenosina (ATP) inducida por hipoxia induce una disfunción de las bombas de iones dependientes de ATP que da como resultado una sobrecarga de calcio mitocondrial. [29]. Esto conduce a una mayor permeabilidad de los poros de transición mitocondriales y a la inflamación, lo que eventualmente conduce a la ruptura. [31]. Las células epiteliales de tipo II juegan un papel clave como víctimas y como culpables de LIRI, ya que su disfunción inducida por reperfusión conduce a una producción y composición deficientes del surfactante pulmonar. [32]. Crucialmente, la señalización prooxidativa e inflamatoria descrita anteriormente puede ejercer efectos sistémicos: por un lado, se sabe que la IRI distante causa lesión pulmonar [33]; por otro lado, LIRI induce daño inflamatorio y oxidativo en órganos remotos [34]mientras que la reperfusión pulmonar unilateral puede conducir…
