Resumen
Antecedentes
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una afección inflamatoria crónica. Dado que los pacientes con EPOC continúan experimentando exacerbaciones a pesar de la disponibilidad de terapias efectivas, se necesitan tratamientos antiinflamatorios dirigidos a vías novedosas. Se cree que las quinasas, en particular las fosfoinositida 3-quinasas (PI3K), están involucradas en la inflamación crónica de las vías respiratorias, y esta vía se propone como un regulador crítico de la inflamación y la respuesta al estrés oxidativo en la EPOC. CHF6523 es un inhibidor de PI3Kδ inhalado que ha mostrado resultados preclínicos positivos. Este manuscrito informa los resultados de un estudio de CHF6523 en pacientes con EPOC estable (fenotipo de bronquitis crónica) y que tenían evidencia de inflamación tipo 2.
Métodos
Este estudio cruzado de dos vías, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo comprendió dos períodos de tratamiento de 28 días separados por un período de lavado de 28 días. Los pacientes (N = 44) inhalaron 6.523 francos suizos en un período y placebo en el otro, ambos dos veces al día. El objetivo principal fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de CHF6523; el objetivo secundario fue evaluar la farmacocinética de CHF6523. Los criterios de valoración exploratorios incluyeron la participación del objetivo (la reducción relativa de fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PIP3)), evaluaciones farmacodinámicas como la obstrucción del flujo de aire y la hiperinflación, y la identificación de biomarcadores de la respuesta al fármaco mediante proteómica y transcriptómica.
Resultados
La farmacocinética plasmática de CHF6523 se caracterizó por una concentración máxima temprana (Cmax), alcanzada 15 y 10 minutos después de la dosificación en los días 1 y 28, respectivamente, seguida de una rápida disminución. La exposición sistémica el día 28 mostró una acumulación limitada, con proporciones < 1,6 para Cmax y área bajo la curva de 0 a 12 h después de la dosis, y con un estado estacionario alcanzado el día 20. El compromiso objetivo se confirmó mediante una reducción significativa del 29,7 % con respecto al valor inicial. en esputo inducido PIP3 (reducción del 29,5% versus placebo; relación ajustada 0,705 (0,580, 0,856); p = 0,001), pero esto no se tradujo en un efecto farmacodinámico antiinflamatorio, según lo evaluado mediante medidas que incluyen biomarcadores y multiómicas. Además, aunque CHF6523 fue generalmente bien tolerado, el 95,2 % de los pacientes informaron tos como un evento adverso, la mayoría de leve a moderado y que se resolvió dentro de una hora después de la dosis.
Conclusiones
Estos datos, junto con los de otros inhibidores de PI3K, sugieren que PI3Kδ no es una vía adecuada para el tratamiento de la EPOC, ya que el compromiso objetivo logrado no se tradujo en ningún efecto antiinflamatorio farmacodinámico.
Registro de prueba
ClinicalTrials.gov (NCT04032535); publicado el 23 de julio de 2019.
Fondo
Incluso en el estado «estable», la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una afección inflamatoria, en la que la inflamación sistémica y de las vías respiratorias aumenta aún más durante las exacerbaciones.1). A pesar de la disponibilidad de una variedad de terapias efectivas, los pacientes con EPOC continúan experimentando exacerbaciones. Por ejemplo, en un análisis retrospectivo de una base de datos del Reino Unido de pacientes que iniciaron la combinación triple de un corticosteroide inhalado, un agonista β2 de acción prolongada y un antagonista muscarínico de acción prolongada (ICS/LABA/LAMA), el 31,8% tenía al menos una exacerbación moderada o grave de la EPOC en el año siguiente (2). Sin embargo, los mecanismos de la inflamación amplificada en los estados estable y de exacerbación no se comprenden completamente.1), lo que impulsó la búsqueda de tratamientos antiinflamatorios que se dirijan a vías novedosas.
Se cree que las quinasas, en particular las fosfoinositida 3-quinasas (PI3K), están involucradas en la inflamación crónica de las vías respiratorias.3, 4), y esta vía se propone como un regulador crítico de la inflamación y la respuesta al estrés oxidativo en la EPOC (5). Hay varias isoformas de PI3K (4). La isoforma delta (PI3Kδ) se asocia con infecciones respiratorias recurrentes y daño progresivo de las vías respiratorias, con una mutación de ganancia de función en su subunidad catalítica que activa la vía (6). En un modelo de ratón alérgico, la inhibición de PI3Kδ amortiguó las respuestas inflamatorias de las vías respiratorias, incluida la reducción de la acumulación de eosinófilos inflamatorios.7).
Anteriormente se han investigado dos inhibidores de PI3K inhalados en el asma y/o la EPOC: nemiralisib y AZD8154. Nemiralisib es un inhibidor de PI3Kδ que demostró compromiso objetivo en fumadores sanos (8). Sin embargo, ni los criterios de valoración primarios ni los secundarios se cumplieron en un estudio de fase IIb en pacientes con EPOC exacerbada, y el evento adverso más común fue tos, experimentado después de la inhalación y relacionado con la dosis (9). Además, si bien en un estudio nemiralisib demostró un impacto en los marcadores de migración de neutrófilos en pacientes con EPOC estable, estos hallazgos no se duplicaron en un estudio posterior que involucró la exacerbación de la EPOC (10). Además, en un estudio realizado en el síndrome de PI3Kδ activado, no hubo cambios significativos en la participación del objetivo ni en los marcadores inflamatorios posteriores en el esputo inducido después del tratamiento con nemiralisib, siendo la tos nuevamente el evento adverso más común (11), por lo que el desarrollo se detuvo. AZD8154 es un inhibidor dual γ/δ PI3K, que ha demostrado eficacia en un modelo de inflamación de las vías respiratorias en ratas (12), aunque se retiró un estudio de fase II en pacientes con asma antes de reclutar pacientes debido a «hallazgos toxicológicos preclínicos emergentes» (13).
CHF6523 es un inhibidor de PI3Kδ inhalado que, en una serie de estudios preclínicos en modelos de inflamación de las vías respiratorias en ratas o ratones, demostró una potente inhibición de la inflamación eosinofílica/tipo 2 comparable a la de nemiralisib. Dados los resultados positivos de estos estudios preclínicos, se investigó CHF6523 en un primer estudio en humanos de tres partes. En las dos primeras partes del estudio, se administró CHF6523 a voluntarios adultos sanos en un diseño de dosis única ascendente (Parte 1) y luego en un diseño de dosis múltiples ascendentes (Parte 2). En ambas partes, CHF6523 demostró un perfil de seguridad aceptable, aunque algunos sujetos experimentaron tos leve relacionada con la inhalación que no se consideró clínicamente significativa y no se informaron como eventos adversos. La tercera parte del estudio, que se describe en este manuscrito, se centró en pacientes con EPOC estable que producía esputo (es decir, fenotipo de bronquitis crónica) y que tenían evidencia de inflamación tipo 2.
Métodos
Este fue un estudio cruzado de dos vías, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Después de completar un período de selección, los pacientes elegibles fueron asignados al azar por igual a una de dos secuencias de tratamiento, cada una de las cuales comprendía dos períodos de tratamiento de 28 días separados por un período de lavado de 28 días, inhalando CHF6523 en un período y placebo en el otro, ambos dos veces al día.
Todos los horarios de evaluación se basaron en la dosis de la mañana. Antes de la dosis, los días 1 y 28 de cada período de tratamiento, se tomaron muestras de sangre para análisis farmacocinéticos, seguido de oscilación forzada (incluidas maniobras lentas de capacidad vital para la capacidad inspiratoria (CI) y la capacidad vital (VC)), espirometría (volumen espiratorio forzado). en 1 s (FEV1) y capacidad vital forzada (FVC)), y el COPD Assessment Test (CAT). También se tomaron muestras de sangre hasta 12 h después de la dosis los días 1 y 28 para análisis farmacocinéticos, con muestras de sangre para la evaluación de biomarcadores antes de la dosis el día 1 y 2 h después de la dosis el día 28, y espirometría antes de la dosis los días 20 y 24. Se indujo esputo antes de cada período de tratamiento para la determinación inicial de biomarcadores y después de la dosis el día 20 para su recolección. de fosfatidilinositol (3,4,5) -trifosfato (PIP3), y los días 24 y 28 para la recolección de biomarcadores. La acción objetivo de un inhibidor de PI3Kδ se demuestra en términos de una reducción en la proporción relativa de PIP3 en el esputo en la cantidad total de fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato (PIP2) más PIP3.
Dada la importancia de los datos de esputo en el estudio, se prestó especial atención a la calidad de la muestra de esputo. Los pacientes elegibles eran productores espontáneos de esputo, es decir, podían producir una muestra de esputo inducido adecuada de al menos 300 mg con una viabilidad celular de al menos el 70 % (con menos del 30 % de células epiteliales) en el momento de la selección. Además, la calidad del esputo se evaluó centralmente en el laboratorio de esputo del Instituto de Investigación Pulmonar de Grosshansdorf, Alemania. Consulte el suplemento para obtener detalles adicionales.
La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron durante todo el estudio en términos de aparición de eventos adversos, química sanguínea, hematología y análisis de orina, signos vitales y electrocardiogramas de 12 derivaciones. Debido a la aparición de tos en voluntarios sanos en las Partes 1 y 2, los episodios de tos se controlaron pidiendo a los pacientes que los calificaran en una escala visual analógica (EVA) y que informaran cualquier episodio en un diario. A lo largo del estudio, a los pacientes se les permitió usar salbutamol como medicación de rescate, pero no dentro de las 6 horas previas a cualquier evaluación de espirometría; cualquier ingesta de medicación de rescate también se registró en el diario.
Las evaluaciones farmacocinéticas se realizaron en ayunas. En los días en que se tomaron muestras farmacocinéticas, el fármaco del estudio se administró por la mañana en el sitio clínico después de un ayuno de ≥ 10 h (se permitió agua), y no se permitió la ingesta de alimentos o líquidos hasta 1 h después de la dosis, con la excepción de 100 mL de agua si el paciente tose como consecuencia de la inhalación. A partir de 1 h después de la dosis y durante las siguientes 6 h, los pacientes bebieron ≥ 240 ml de agua cada 2 h, sirviéndose el desayuno y el almuerzo aproximadamente 3 y 5 h después del fármaco del estudio de la mañana y, el día 1, la cena al menos 2 h. h antes o 1 h después de la administración del fármaco por la noche. No se permitió la ingesta de alcohol, pomelo o bebidas o alimentos que contengan xantina/cafeína desde 48 h antes de cada ingesta del medicamento del estudio y hasta el último procedimiento de visita, y se prohibió el ejercicio extenuante durante 24 h antes de cualquier medición de espirometría.
El estudio fue aprobado por los comités de ética independientes de cada institución (indicados en el suplemento), se realizó de acuerdo con…
