Ingeniería guiada por secuenciación de ARN de una sola célula de terapias mitocondriales para la degeneración del disco intervertebral mediante la regulación de la señalización de ADNmt/sparc-sting

La degeneración del disco intervertebral (IVDD) es una causa principal de dolor lumbar discogénico, contribuyendo significativamente a la discapacidad global y la carga económica. Los tratamientos actuales proporcionan solo alivio del dolor a corto plazo sin abordar la patogénesis subyacente. Aquí informamos la ingeniería de terapias biomiméticas para IVDD guiados por datos de secuenciación de ARN de células individuales de los tejidos del núcleo humano pulposo, junto con la validación utilizando modelos animales. Los análisis en profundidad revelaron el papel crítico de la disfunción mitocondrial en la polarización del fenotipo fibrótico de las células del núcleo pulposo (NPC) durante la progresión de IVDD. En consecuencia, el trasplante mitocondrial se propuso como una nueva estrategia terapéutica. Las mitocondrias exogéneas trasplantadas mejoraron el control de calidad mitocondrial en NPC en condiciones patológicas, después de la endocitosis, distribución separada o fusión con mitocondrias endógenas, y transferir a las células vecinas mediante tunel de nanotubos. En consecuencia, el trasplante mitocondrial intradiscal retrasó significativamente la progresión de IVDD inducida por punción en ratas, demostrando eficacia en el mantenimiento de la homeostasis mitocondrial y aliviando las anormalidades patológicas. Además, las mitocondrias exógenas fueron diseñadas con una macromolécula bioactiva y dirigida por mitocondrial para impartir actividades antioxidativas y antiinflamatorias. La bioterapia múltiple obtenida múltiple exhibió beneficios significativamente mejorados en el tratamiento con IVDD, en términos de revertir la progresión de IVDD y restaurar la integridad estructural a través de las vías de señalización de mtDNA/SPARC-Sting. En general, nuestras terapias mitocondriales diseñadas son muy prometedoras para el tratamiento de IVDD y otras enfermedades musculoesqueléticas vinculadas a la disfunción mitocondrial.