El vínculo entre la dermatitis atópica y el asma: desequilibrio inmunológico y más allá

Las enfermedades atópicas son trastornos crónicos multifactoriales que pueden evolucionar de uno a otro y tienen mecanismos patogénicos superpuestos. La dermatitis atópica es en la mayoría de los casos el primer paso hacia el desarrollo de la marcha atópica y representa una importante carga socioeconómica en los países industrializados. El tratamiento de las enfermedades atópicas suele ser de larga duración y en algunos casos con menor eficacia de la esperada.

Para prevenir el desarrollo de la marcha atópica, se deben comprender los vínculos entre las enfermedades atópicas. El objetivo de esta revisión es presentar algunos puntos importantes que describen el vínculo entre la dermatitis atópica y el asma, a través de una investigación en la literatura médica de los últimos años.

La estratificación de las poblaciones de pacientes según el fenotipo clínico de su enfermedad y según valores medibles específicos (biomarcadores) puede ayudar a establecer los principales mecanismos etiopatogénicos de la enfermedad en estas poblaciones. Esto agregará valor predictivo para la evolución de la enfermedad y permitirá el uso e investigación de terapias más dirigidas para detener esta evolución y las comorbilidades.

La dermatitis atópica (DA), o eczema atópico, es el trastorno inflamatorio crónico más común [1] que según la Organización Mundial de la Salud (OMS) afecta a más de 230 millones de personas en todo el mundo, y es la cuarta causa de discapacidad no mortal [2]. La EA afecta actualmente entre el 15 y el 20% de los niños y entre el 1 y el 10% de la población adulta. [3].

El asma es una condición a largo plazo que afecta tanto a niños como a adultos. Alrededor de 300 millones de personas en todo el mundo padecen asma y se estima que para 2025 otros 100 millones estarán afectados [4]. El asma atópica es la forma más común de asma y afecta al 70-90% de los niños y al 50% de los pacientes adultos. [5].

La barrera cutánea alterada, la genética, la sensibilización alérgica, los niveles elevados de IgE, el microbioma, la inmunidad Th2, los desencadenantes ambientales son conceptos familiares, todos los cuales están conectados de alguna manera, y su conexión describe el concepto de atopia y el desarrollo de la marcha atópica.

El objetivo de esta revisión es definir los principales vínculos entre la dermatitis atópica (DA) y el asma. A través de una investigación de la literatura médica intentaremos presentar la comprensión actual de la marcha atópica y sus comorbilidades más allá del concepto de desequilibrio inmunológico.

Se realizó una revisión sistemática de la literatura utilizando la base de datos en línea PubMed MEDLINE. Las palabras clave incluyeron “asma”, “dermatitis atópica”, “atopia”, “microbioma cutáneo”, “marcha atópica”, “comorbilidades”, “barrera cutánea”. Se incluyeron estudios y revisiones publicados en inglés. Se excluyeron los artículos que no estaban en inglés, los estudios en animales y los experimentos in vitro.

El artículo más antiguo revisado se publicó en 1989 y el más nuevo en 2021.

La DA se asocia con alergia alimentaria (AF), asma y rinitis alérgica (RA), con o sin la aparición de niveles elevados de IgE- [6]. Esta transición gradual de una enfermedad atópica a otra en un rango de edad casi específico se conoce como marcha atópica. AD se considera el primer paso como barrera cutánea alterada, inflamación y disbiosis bacteriana. [7] conducir a la sensibilización necesaria para el desarrollo de otras enfermedades atópicas [8]. Sin embargo, AD puede seguir asma y AR. La AF se desarrolla temprano en la vida, puede preceder o seguir a la AD y, en algunos casos, puede ser el primer signo de la marcha atópica. FA a menudo ocurre antes de la aparición de AR o asma [9, 10]. La barrera cutánea disfuncional en la EA podría conducir a la sensibilización alimentaria o la FA podría acompañar a la EA. De cualquier manera, la sensibilización alimentaria podría ser un marcador de la gravedad de la DA, un endotipo, que podría sugerir una transición más probable a otras comorbilidades atópicas (asma y RA) [11]. En la evolución clásica de la marcha atópica, el asma alérgica es el resultado de la hiperreactividad de las vías respiratorias, una reacción inmunológica que forma parte de una cascada que ha comenzado antes en la vida. El individuo había sido inicialmente sensibilizado a través de la piel.

Muchos estudios han demostrado que el desarrollo de asma en pacientes con EA es más común, aunque los factores causales exactos aún no están claros. En un estudio realizado por Pourpak et al. [12] la prevalencia de asma en pacientes con DA fue del 27,5%.

La patogenia exacta del asma y la EA no se conoce por completo. Ambas enfermedades están asociadas con la inflamación crónica. En pacientes con asma, las citocinas y otros mediadores inflamatorios se encuentran en los lavados bronquiales. Ambas enfermedades pueden estar mediadas por IgE, lo que sugiere una predisposición genética, ya que la atopia se refiere a la tendencia familiar a producir Ig-E. El desequilibrio en la relación Th1/Th2 se asocia con una mayor producción de IgE en pacientes atópicos. Al producir Il-2 e Il-13, las células Th2 promueven la producción de IgE por parte de las células B en respuesta al desencadenante del antígeno. Esto conduce a una respuesta hiperreactiva de las vías respiratorias en pacientes con asma ya la inflamación de la piel en pacientes con EA. Los mastocitos tienen un papel importante en los trastornos alérgicos e inflamatorios. [13]. Las muchas similitudes entre la EA y el asma en términos de patogénesis y desequilibrio inmunológico, a menudo nos llevan a considerar cada enfermedad en el contexto de la otra.

Un estudio canadiense, publicado en 2018, encontró que la EA aumentaba el riesgo de asma en niños a la edad de 3 años solo si la DA se acompañaba de sensibilización a inhalantes, alimentos de ambos a la edad de 1 año. [14]. Los pacientes con EA grave, sensibilización temprana y antecedentes familiares de atopia tienen mayor riesgo de otras enfermedades atópicas [8]. Estas observaciones llevaron a la necesidad de definir fenotipos y endotipos dentro de la población de pacientes con EA, para predecir el desarrollo futuro de la marcha atópica. La clasificación de los pacientes con EA en fenotipos puede estar directamente relacionada con su riesgo de desarrollar otras enfermedades atópicas en el futuro. En función de la edad del paciente se han definido EA infantil, infantil, adolescente/adulto y anciano, [15] cada uno con sus características clínicas características. La gravedad de la enfermedad a menudo se mide mediante SCORAD o Eczema Area Severity Index. Según el inicio de la enfermedad se pueden distinguir 6 fenotipos: inicio muy temprano, inicio temprano, inicio en la adolescencia, inicio en el adulto, inicio muy tardío, cada grupo con sus características clínicas [16]. Los pacientes con inicio tardío de la enfermedad (mayores de 60 años) suelen tener una forma grave de EA y niveles elevados de IgE total [16]. Los pacientes con DA persistente y de resolución tardía suelen tener mutaciones nulas de FLG asociadas, tienen el mayor riesgo de asma, niveles elevados de IgE y padres atópicos. [17]. La estratificación de los pacientes según su origen étnico aporta también información sobre los mecanismos de desarrollo de la enfermedad, su probabilidad de evolución hacia otras enfermedades atópicas y debe ser tenida en cuenta para las decisiones terapéuticas. Por ejemplo, las mutaciones FLG que son comunes en pacientes blancos con AD no se observan con tanta frecuencia en pacientes sudafricanos. [18]. La mutación FLG también difiere en poblaciones blancas y asiáticas. [19].

En resumen, un mayor riesgo de desarrollar asma en pacientes con EA está relacionado con el inicio muy temprano de la EA, la EA grave y persistente, la sensibilización temprana, los niveles elevados de IgE, las mutaciones nulas de FLG y los padres atópicos (o antecedentes familiares de atopia).

Los biomarcadores son características medibles que tienen un valor diagnóstico, pronóstico o predictivo. [16]. Los endotipos representan el vínculo entre el mecanismo patológico y el fenotipo. El cribado de biomarcadores antes de los signos clínicos de la enfermedad permitiría identificar a los niños con alto riesgo de EA y marcha atópica [16]. Tal biomarcador es el nivel de IgE. Según los niveles de IgE, por ejemplo, se definen la DA intrínseca y extrínseca. La EA intrínseca se caracteriza por un nivel de IgE total > 100 kU/mL [20]. Esto podría ser engañoso en términos de probar la sensibilización alérgica, porque hay pacientes que a pesar de los niveles normales de IgE total, tienen niveles altos de IgE específica hacia alérgenos específicos. Biber et al. [16] sugieren que la determinación de la relación entre un nivel específico de IgE y la IgE total sería un biomarcador más útil para identificar el perfil de sensibilización de un paciente o la utilidad potencial de una terapia en particular. Sin embargo, definir exactamente qué biomarcadores se utilizarán o la importancia de sus valores predictivos es otro desafío. Los mismos biomarcadores no tendrán el mismo valor predictivo en diferentes fenotipos, especialmente cuando los pacientes se encuentran en diferentes grupos de edad. La maduración del sistema inmunológico y el desarrollo de la tolerancia a lo largo del tiempo también son obstáculos para el establecimiento de una estrategia uniforme. Quizás la solución sería diferenciar los biomarcadores o sus valores predictivos según el fenotipo. Es necesario realizar una nueva evaluación, ya que la gravedad de la enfermedad cambia con el tiempo.

Además de la marcha atópica, los pacientes atópicos también tienen un mayor riesgo de desarrollar dermatitis de contacto, dermatitis de manos y dermatitis de contacto irritante [21,22,23]. Aunque el asma y la EA se clasifican como reacción alérgica tipo 1, mientras que la dermatitis alérgica de contacto es tipo 4, ambas representan una hiperreactividad del sistema inmunitario, como resultado de una interacción con un alérgeno.

Aparte de las comorbilidades alérgicas, la DA y el asma están asociadas a enfermedades no alérgicas. Las comorbilidades no alérgicas de la EA consisten en infecciones cutáneas y extracutáneas, afecciones neuropsiquiátricas, obesidad, enfermedades cardiovasculares, algunos tipos de cáncer [24]. Paller et al. sugieren que tomar medidas para reducir la gravedad de la enfermedad en la infancia podría tener una función protectora contra el desarrollo de estas comorbilidades [24]. El sufrimiento crónico y las manifestaciones visuales de las enfermedades atópicas pueden reducir significativamente la calidad de vida del paciente. La falta de remisiones a largo plazo en algunos pacientes puede ser la causa inmediata de un sufrimiento psíquico grave y un factor predisponente de enfermedades orgánicas. Los pacientes con DA tienen un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas en comparación con la población general [25, 26].

La inflamación mediada por Th2 (Il-4 e Il-13) suprime la expresión de péptidos antimicrobianos en la EA [27]. Por lo tanto, los pacientes con DA son más susceptibles a S. aureus y otras infecciones cutáneas bacterianas, en comparación con la población general [28]. Tales infecciones de la piel incluyen herpes simple y un mayor riesgo de desarrollar eccema herpético. [29]virus coxsackie y desarrollo de eczema coxsackium [30]infección por molusco contagioso más grave [31]cáncer de cuello uterino relacionado con el VPH [32] y varicela [33]. Esto se aplica no solo a la piel, ya que la inflamación en el asma alérgica también está mediada por Th2 y el riesgo de enfermedades infecciosas también aumenta. Las infecciones extracutáneas incluyen las vías respiratorias, gastrointestinales y urinarias, y el riesgo aumenta con el aumento del número de enfermedades alérgicas. [34]. En cuanto a las condiciones neuropsiquiátricas, los pacientes con EA son más propensos a tener problemas/trastornos de conducta, TDAH, problemas emocionales [35]ansiedad, depresión con la persistencia y severidad de la EA aumentando el riesgo [36]. Las enfermedades infantiles crónicas se asocian en general con un mayor riesgo de trastornos de salud mental [37] y la enfermedad alérgica está relacionada con el trastorno del espectro autista [36]Sindrome de Tourette [38] y retraso en el aprendizaje [39]. Se ha establecido asociación con obesidad para AD, asma y AF, no para AR [24]. Los pacientes con EA tienen un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias (CAD), nuevamente con el mayor riesgo para los pacientes con EA grave y persistente [40]. Las enfermedades alérgicas aumentan el riesgo de trastornos autoinmunitarios como la enfermedad de Chron, la colitis ulcerosa y la alopecia areata [41]. Las formas graves de alopecia areata se asocian específicamente con la DA y presentan un mayor riesgo cuando hay mutaciones de filagrina [42]. Aunque algunos datos sugieren un riesgo reducido de neoplasias malignas en los trastornos alérgicos [43] La DA se asocia con un aumento…