Resumen
Antecedentes
Las directrices japonesas recomiendan la terapia triple con corticosteroides inhalados (ICS)/antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA)/agonistas β2 de acción prolongada (LABA) en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y sin diagnóstico de asma concurrente que experimentan exacerbaciones frecuentes y tienen un recuento de eosinófilos en sangre (EOS) ≥ 300 células/mm3, y en pacientes con EPOC y asma con síntomas persistentes/que empeoran a pesar de recibir terapia dual con ICS/LABA. Estos análisis post-hoc del estudio KRONOS en pacientes con EPOC y sin diagnóstico de asma examinan los efectos de la terapia triple de dosis fija con budesonida/glicopirronio/fumarato de formoterol dihidrato (BGF) versus terapias duales sobre la función pulmonar y las exacerbaciones según el recuento de EOS en sangre, centrándose en el recuento de EOS en sangre de 100 a < 300 células/mm3, como una función del historial de exacerbaciones y la gravedad de la EPOC.
Métodos
En el estudio KRONOS, los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir tratamientos que incluían BGF 320/14,4/10 µg, glicopirronio/fumarato de formoterol dihidrato (GFF) 14,4/10 µg o budesonida/fumarato de formoterol dihidrato (BFF) 320/10 µg mediante inhalador de dosis medida (dos inhalaciones dos veces al día durante 24 semanas). Estos análisis post-hoc evaluaron los cambios desde el inicio en el volumen espiratorio forzado mínimo en 1 s (FEV1) previo a la dosis matutina durante 12 a 24 semanas y las tasas de exacerbaciones moderadas o graves de EPOC durante 24 semanas. El estudio KRONOS no fue prospectivamente potenciado para estos análisis de subgrupos.
Resultados
Entre los pacientes con recuento sanguíneo de EOS de 100 a < 300 células/mm3, las diferencias de tratamiento de la media de mínimos cuadrados para la mejora de la función pulmonar favorecieron al BGF sobre el BFF en pacientes sin antecedentes de exacerbación en el último año y en pacientes con EPOC moderada y grave, con diferencias observadas que oscilaron entre 62 ml y 73 ml en las distintas poblaciones. En esta misma población sanguínea de EOS, las tasas de exacerbación moderada o grave se redujeron para el BGF en relación con el GFF en un 56% en pacientes sin antecedentes de exacerbación en el último año, en un 47% en pacientes con EPOC moderada y en un 50% en pacientes con EPOC grave.
Conclusiones
Estos análisis post hoc de pacientes con EPOC moderada a muy grave del estudio KRONOS parecen indicar que los médicos podrían considerar aumentar la dosis a triple terapia en pacientes con síntomas persistentes o que empeoran y un recuento de EOS en sangre > 100 células/mm3, incluso si la gravedad de la enfermedad es moderada y no hay antecedentes recientes de exacerbaciones.
Registro de prueba
Número de registro en ClinicalTrials.gov NCT02497001 (fecha de registro: 13 de julio de 2015).
Fondo
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo, con cargas económicas y sociales sustanciales y crecientes (1, 2). Tres terapias triples de dosis fija con un corticosteroide inhalado (ICS), un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA) y un agonista β2 de acción prolongada (LABA) están aprobadas para el tratamiento de mantenimiento de la EPOC (3,4,5).
El informe de la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD) de 2023 recomienda que se considere la terapia triple con un ICS/LAMA/LABA como una opción de tratamiento inicial en pacientes con un recuento de eosinófilos en sangre (EOS) ≥ 300 células/mm3 con exacerbaciones moderadas frecuentes (≥ 2/año) o exacerbaciones (≥ 1) que conducen a la hospitalización (2). También se recomienda un paso a la triple terapia con ICS/LAMA/LABA en pacientes con recuento de EOS en sangre ≥ 100 células/mm3 que experimentan exacerbaciones a pesar de recibir terapia dual LAMA/LABA (2). Según las directrices de tratamiento de la EPOC en Japón (6), se recomienda un tratamiento que contenga ICS para pacientes con EPOC y un diagnóstico clínico de asma cuando la terapia dual no es suficiente; sin embargo, en pacientes con EPOC y sin diagnóstico de asma, la terapia triple con ICS/LAMA/LABA solo se recomienda para aquellos que experimentan exacerbaciones frecuentes (≥ 2 moderadas o ≥ 1 grave por año) y tienen un recuento de EOS en sangre ≥ 300 células/mm3.
En ETHOS (NCT02465567), un estudio de pacientes con EPOC moderada a muy grave con exacerbaciones y que recibieron al menos dos terapias de mantenimiento inhaladas en la selección, la terapia de combinación triple de dosis fija budesonida/glicopirronio/fumarato de formoterol dihidrato (BGF) 320/14,4/10 µg redujo significativamente la tasa anual de exacerbaciones moderadas o graves (el criterio de valoración principal del estudio) (7) y mejoró significativamente la función pulmonar (criterio de valoración principal del subestudio de prueba de función pulmonar) frente a glicopirronio/fumarato de formoterol dihidrato (GFF) y budesonida/fumarato de formoterol dihidrato (BFF) (8). De manera similar, en KRONOS (NCT02497001), un estudio de pacientes con EPOC moderada a muy grave y sin necesidad de exacerbaciones previas, BGF 320/14.4/10 mejoró significativamente la función pulmonar en comparación con GFF, BFF y el inhalador de polvo seco de budesonida/fumarato de formoterol (BUD/FORM) de etiqueta abierta, y redujo significativamente la tasa de exacerbaciones moderadas o graves en comparación con GFF (9).
Es importante destacar que se observaron beneficios del BGF sobre la terapia dual en una variedad de recuentos de EOS sanguíneos en análisis post-hoc de ETHOS y KRONOS (10,11,12). Teniendo en cuenta las recomendaciones del informe GOLD 2023 (2), las directrices de tratamiento japonesas actuales (6), y evidencia de los beneficios del BGF sobre la terapia dual en un rango de recuentos de EOS en sangre (incluidos los inferiores a 300 células/mm3) en pacientes con EPOC (10, 11), se realizaron análisis post-hoc del estudio KRONOS para examinar más a fondo los efectos de BGF versus terapias duales LAMA/LABA e ICS/LABA sobre la función pulmonar y las tasas de exacerbación en pacientes con EPOC según el recuento sanguíneo de EOS (100 a < 300 y ≥ 100 células/mm³) en función del historial de exacerbaciones (exacerbaciones en el último año y ninguna exacerbación en el último año) y la gravedad de la EPOC (moderada, grave, muy grave).
Métodos
Diseño del estudio
Se ha publicado previamente una descripción detallada del diseño del estudio y de la población de pacientes en KRONOS (número de registro en ClinicalTrials.gov NCT02497001; fecha de registro, 13 de julio de 2015), incluidos los criterios de inclusión y exclusión (9En resumen, KRONOS fue un estudio controlado aleatorizado, de fase III, de grupos paralelos, doble ciego, de 24 semanas de duración, realizado en 215 sitios en cuatro países (Canadá, China, Japón y Estados Unidos).
En la selección, los pacientes elegibles suspendieron los medicamentos actuales para la EPOC (es decir, LAMA, LABA o ambos) durante la duración del estudio y recibieron bromuro de ipratropio de etiqueta abierta cuatro veces al día como terapia de mantenimiento para la EPOC. El uso de ICS se permitió durante la selección, siempre que los pacientes estuvieran tomando una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la selección; sin embargo, tanto el ipratropio como los ICS se suspendieron antes de la aleatorización. El uso de rescate de salbutamol se permitió durante todo el estudio.
Después de la selección, los pacientes fueron asignados aleatoriamente 2:2:1:1 para recibir BGF 320/14,4/10 µg, GFF 14,4/10 µg o BFF 320/10 µg a través de un único inhalador de dosis medida Aerosphere™, o BUD/FORM de etiqueta abierta 400/12 µg a través de un inhalador de polvo seco (Symbicort® Turbuhaler®), en dos inhalaciones dos veces al día durante 24 semanas. Como BFF no era una terapia aprobada para la EPOC en el momento en que se realizó el estudio KRONOS, se incluyó BUD/FORM (que ya estaba aprobado para el tratamiento de la EPOC) como un comparador activo para apoyar a BFF como comparador para BGF. Sin embargo, para los fines de este análisis post-hoc, solo se informan los datos de BFF y GFF.
El estudio se llevó a cabo de conformidad con las Buenas Prácticas Clínicas, incluida la Declaración de Helsinki. El protocolo y el formulario de consentimiento informado fueron aprobados por las juntas de revisión institucional o los comités de ética independientes correspondientes antes del inicio del estudio (se ha publicado una lista completa de las juntas de revisión institucional o los comités de ética independientes correspondientes).9)). Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de la evaluación.
Pacientes
Los criterios de inclusión clave para el estudio KRONOS se han descrito en detalle anteriormente (9). Los pacientes elegibles tenían entre 40 y 80 años de edad; eran fumadores actuales o ex fumadores (antecedentes de tabaquismo de ≥ 10 paquetes-año); tenían antecedentes clínicos de EPOC establecidos, según lo definido por la Sociedad Torácica Estadounidense/Sociedad Respiratoria Europea (13) o las pautas locales japonesas (14); tenía EPOC moderada a muy grave, definida como un FEV1 posbroncodilatador del 25 al 80 % de los valores normales previstos según las ecuaciones de referencia de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición III (15) o las normas de referencia locales aplicables (14,15,16,17); y presentaban síntomas (según lo definido por una puntuación ≥ 10 en la prueba de evaluación de la EPOC) a pesar del tratamiento con ≥ 2 terapias de mantenimiento inhaladas durante ≥ 6 semanas antes de la selección. No se requirió que los pacientes tuvieran antecedentes de exacerbaciones de la EPOC en los 12 meses anteriores y fueron excluidos si tenían un diagnóstico actual de asma o cualquier enfermedad respiratoria distinta de la EPOC, evaluada por el investigador, que pudiera afectar los resultados del estudio.
Resultados
En el estudio KRONOS, el criterio de valoración principal de la función pulmonar, según el enfoque regulatorio japonés/chino, fue el cambio desde el inicio en el FEV1 mínimo previo a la dosis matutina durante 12 a 24 semanas; la tasa de exacerbaciones moderadas o graves de la EPOC durante 24 semanas fue un criterio de valoración secundario de eficacia (12).
Una exacerbación de la EPOC se definió como un cambio en los síntomas habituales de la EPOC del paciente que dura ≥ 2 días y que supera la variación diaria normal, de inicio agudo y que puede haber justificado un cambio en la medicación habitual. Una exacerbación se consideró moderada si dio lugar al uso de corticosteroides sistémicos y/o antibióticos durante al menos 3 días, y grave si dio lugar a una hospitalización relacionada con la EPOC o la muerte.
Presentación de datos y análisis estadísticos
Para los análisis post-hoc actuales, se analizaron el cambio desde el valor inicial en el FEV1 valle previo a la dosis matutina durante 12 a 24 semanas y la tasa de exacerbaciones moderadas o graves de la EPOC durante 24 semanas en pacientes con recuentos sanguíneos de EOS de 100 a < 300 células/mm3 y ≥ 100 células/mm3 en función del historial de exacerbaciones (cualquier exacerbación moderada o grave en el último año; ninguna exacerbación en el último año) y la gravedad de la EPOC (moderada (FEV1 50–<80%...
