Validación entre sitios del diagnóstico de cáncer de pulmón mediante nariz electrónica con aprendizaje profundo: un estudio prospectivo multicéntrico

Resumen

Antecedentes

Aunque la nariz electrónica (eNose) se ha investigado intensamente para diagnosticar el cáncer de pulmón, la validación entre sitios sigue siendo un obstáculo importante que debe superarse y aún no se han realizado estudios.

Métodos

Se reclutaron prospectivamente pacientes con cáncer de pulmón, así como grupos de control sanos y grupos de control enfermos, de dos centros de referencia entre 2019 y 2022. Se desarrollaron modelos de aprendizaje profundo para detectar cáncer de pulmón con huella de aliento de eNose utilizando una cohorte de entrenamiento de un sitio y luego se probaron en una cohorte del otro sitio. Se aplicaron métodos de aumento de dominio generalizado semisupervisado (Semi-DG) (SDA) y aumento de cambio de ruido (NSA) con o sin ajuste fino para mejorar el rendimiento.

Resultados

En este estudio, se inscribieron 231 participantes, que comprendían una cohorte de entrenamiento/validación de 168 individuos (90 con cáncer de pulmón, 16 controles sanos y 62 controles enfermos) y una cohorte de prueba de 63 individuos (28 con cáncer de pulmón, 10 controles sanos y 25 controles enfermos). El modelo tiene resultados satisfactorios en la cohorte de validación del mismo hospital, mientras que la aplicación directa del modelo entrenado a la cohorte de prueba arrojó resultados subóptimos (AUC, 0,61, IC del 95%: 0,47─0,76). El rendimiento mejoró después de aplicar métodos de aumento de datos en la cohorte de entrenamiento (SDA, AUC: 0,89 (0,81─0,97); NSA, AUC: 0,90 (0,89─1,00)). Además, después de aplicar métodos de ajuste fino, el rendimiento mejoró aún más (SDA más ajuste fino, AUC: 0,95 (0,89─1,00); NSA más ajuste fino, AUC: 0,95 (0,90─1,00)).

Conclusión

Nuestro estudio reveló que los modelos de aprendizaje profundo desarrollados para la huella de aliento de eNose pueden lograr una validación entre sitios con aumento y ajuste de datos. En consecuencia, las huellas de aliento de eNose surgen como una solución conveniente, no invasiva y potencialmente generalizable para la detección del cáncer de pulmón.

Registro de ensayos clínicos

Este estudio no es un ensayo clínico y por lo tanto no fue registrado.

Introducción

El cáncer de pulmón sigue siendo una causa predominante de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo, y representó aproximadamente 2,2 millones de casos nuevos y 1,8 millones de muertes en 2020 (1). En sus primeras etapas, el cáncer de pulmón a menudo no presenta síntomas, lo que dificulta su detección durante los exámenes de salud de rutina. Aunque la tomografía computarizada (TC) de tórax de baja dosis se ha utilizado para la detección del cáncer de pulmón a fin de facilitar el diagnóstico temprano y reducir la mortalidad, un número significativo de pacientes con cáncer de pulmón permanecen sin diagnosticar hasta que la enfermedad ha avanzado (2). Además, la TC de tórax de baja dosis tiene sus limitaciones, entre ellas, el alto coste, la exposición a la radiación y la disponibilidad limitada en muchas clínicas. En consecuencia, existe una necesidad apremiante de una herramienta de detección no invasiva, rentable y de fácil acceso para la detección temprana del cáncer de pulmón.

La nariz electrónica (eNose) es un dispositivo novedoso que utiliza sensores para generar huellas de aliento que reflejan patrones de compuestos orgánicos volátiles (3). La nariz electrónica tiene la ventaja de ser no invasiva, fácil de operar, con un tiempo de respuesta corto y de aplicación en el punto de atención. La nariz electrónica se ha aplicado en el diagnóstico de diversas enfermedades, que abarcan enfermedades transmisibles como COVID-19, tuberculosis y enfermedades no transmisibles como diabetes y cáncer. La nariz electrónica también se ha investigado en el diagnóstico de cáncer de pulmón y el seguimiento del tratamiento en estudios anteriores.

Los estudios anteriores que evaluaron la nariz electrónica en la detección del cáncer de pulmón se realizaron principalmente en un solo centro y compararon el cáncer de pulmón con un control sano (4). Los estudios previos también tienen deficiencias por falta de validación, especialmente la validación entre sitios (5). Si bien la respiración asistida es propensa a cambios en el entorno, la validación externa sigue siendo un gran obstáculo para la aplicación clínica. Si bien los estudios más recientes suelen incluir un diseño multicéntrico para el reclutamiento de participantes, la validación independiente y en varios sitios aún no estaba fácilmente disponible (6, 7).

Por otra parte, los algoritmos para el análisis de la huella respiratoria mediante eNose también están en evolución (8). El aprendizaje profundo que implica una red neuronal convolucional (CNN) es una técnica novedosa y emergente para el análisis de huellas dactilares (8, 9). Algunos enfoques analíticos como el aprendizaje por transferencia y el aumento de datos se han aplicado en otros aspectos de las investigaciones de imágenes biomédicas (10). Estos métodos podrían potencialmente propagar el tamaño de la muestra, mejorar el rendimiento y paliar la caída del rendimiento en el cambio de dominio (11, 12). La mayoría de los estudios con eNose aún no han incorporado esto a los métodos analíticos de la huella respiratoria de eNose para la identificación del cáncer de pulmón.

Por lo tanto, este estudio tuvo como objetivo validar la huella de aliento de la nariz electrónica para el diagnóstico de cáncer de pulmón en un entorno multicéntrico con técnicas de aprendizaje profundo que incluyen aumento de datos y ajuste fino incorporados en los métodos analíticos. Nuestro objetivo era ampliar la generalización de la huella de aliento de la nariz electrónica en el diagnóstico de cáncer de pulmón y avanzar más en la práctica clínica.

Métodos

Selección de pacientes y entorno del estudio

Este estudio se llevó a cabo de forma prospectiva en dos instalaciones: el Hospital Universitario Nacional de Taiwán (NTUH; cohorte de prueba, S2, sitio 2) y su sucursal de Hsin-Chu (NTUH-HC; cohorte de capacitación/validación, S1, sitio 1), ambos centros de referencia para personas con cáncer de pulmón y sospechosos de cáncer de pulmón en Taiwán. El NTUH, un centro médico de 2300 camas en el norte de Taiwán, y el NTUH-HC, un hospital regional ubicado a 60 km de distancia con una capacidad de 700 camas, han participado activamente en estudios de huellas de aliento con eNose. El personal de estas instituciones está familiarizado con el proceso de recolección de eNose y el funcionamiento del equipo. Los comités de revisión institucional (IRB) de los hospitales participantes aprobaron este estudio (IRB n.º 202112057RINB, 108-011-E). Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes que aceptaron participar en este estudio.

Para este estudio, reclutamos participantes de tres grupos: individuos diagnosticados con cáncer de pulmón, controles sanos y controles enfermos con enfermedades pulmonares estructurales confirmadas en tomografías computarizadas de tórax o enfermedad pulmonar obstructiva crónica confirmada por espirometría. Confirmamos la ausencia de cáncer de pulmón en el grupo de control enfermo mediante imágenes de tomografías computarizadas de tórax y evaluaciones de seguimiento. Durante un período de seguimiento de dos años, todos los participantes de control, que abarcaban tanto controles sanos como enfermos, permanecieron libres de cáncer de pulmón.

Definición de enfermedades y recopilación de datos

En el caso de los pacientes con cáncer de pulmón, se requirió confirmación patológica para establecer el diagnóstico. El estadio se clasificó según la octava edición del sistema de estadificación del cáncer de pulmón del Comité Conjunto Estadounidense sobre Cáncer (13). Recopilamos los datos de una base de datos mantenida prospectivamente y de registros médicos. Las comorbilidades incluyeron enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, diabetes mellitus (DM) y enfermedad renal terminal (ESRD). Para los participantes sanos, se realizó una entrevista de detección para excluir enfermedades pulmonares subyacentes y hábitos de fumar. Las radiografías de tórax de los participantes sanos, si estaban disponibles, también se revisaron para excluir la enfermedad pulmonar estructural. Para los controles enfermos, los participantes deben tener enfermedades pulmonares estructurales confirmadas en tomografía computarizada de tórax o enfermedad pulmonar obstructiva crónica confirmada por espirometría.

Recolección de muestras de aliento

El proceso de recolección de muestras de aliento se describió en nuestro estudio anterior (9). Brevemente, el sistema de muestreo de aliento incluyó un filtro unidireccional VBMax™ y dos bolsas de muestreo de gases de aluminio multicapa de un litro. Los participantes ayunaron durante 4 horas y evitaron fumar y beber alcohol antes de la prueba. Cada individuo respiró profundamente y luego utilizó el sistema de muestreo de soplo a aliento conectado a dos pinzas Robert: la primera recolectaba aire del espacio muerto (no analizado) y la segunda recolectaba el aliento al final de la espiración para su análisis.

Análisis del aliento mediante eNose

El sistema eNose, desarrollado por SEXTANT (Enosim Bio-Tech Co., Ltd., Hsinchu City, Taiwán), se basa en trabajos anteriores e incorpora un total de 14 sensores de gas de óxido metálico. Este sistema, que también incluye medidores de flujo y sensores de temperatura y humedad, está diseñado para funcionar sin problemas con los circuitos de interfaz necesarios. Aprovechando los sensores de gas de óxido metálico semiconductor (MOS) de Figaro USA, Inc. y Nissha FIS, Inc., el sistema SEXTANT funciona en función de mecanismos de detección de oxidación-reducción. Estos sensores se han mejorado con diferentes materiales para optimizar tanto la selectividad como la sensibilidad en la detección de varios gases (9). También está disponible como archivo adicional un vídeo que describe el proceso de análisis del aliento con eNose. 1:Video complementario.

Construcción de modelos CNN

Para la huella de aliento de la nariz electrónica, primero procesamos previamente los datos brutos de la nariz electrónica en imágenes de 14 canales (16times 16) y usamos un modelo de cálculo paralelizable, la red neuronal convolucional, como modelo de entrenamiento. Elegimos las unidades lineales rectificadas (ReLU) como función de activación para mejorar la velocidad de entrenamiento y aplicamos tres capas de CNN para extraer la salida binaria de las imágenes de entrada. Las salidas positivas y negativas se refieren a si este paciente tiene cáncer de pulmón o no, respectivamente. La estructura de CNN se muestra en el Archivo adicional 2: Cifra S1

Aumento y ajuste de datos

En este estudio, aplicamos dos métodos de aumento de datos, incluidos los métodos de aumento de dominio generalizado semisupervisado (Semi-DG) (SDA) y aumento de desplazamiento de ruido (NSA). En SDA, se aplicó la transformación de Fourier y, mientras que en NSA, agregamos ruido gaussiano a la huella de aliento y realizamos una operación de desplazamiento hacia atrás (14,15,dieciséis,17). Las técnicas detalladas de aumento de datos se describieron en el Archivo adicional. 3: Expediente complementario, expediente adicional 4: Cifra S2 y Archivo Adicional 5: Cifra S3Aumentamos la huella respiratoria de eNose en una proporción de 1:1.

Para realizar el ajuste fino, primero entrenamos el modelo en la cohorte de entrenamiento para obtener el peso inicial del modelo. Luego, usamos 10 cohortes de prueba para ajustar el modelo y obtener nuevos pesos del modelo. Elegimos ajustar nuestro conjunto de datos usando 10 muestras basadas en nuestro estudio anterior, donde apuntamos a usar una pequeña proporción de nuestro conjunto de datos,…

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