Resumen
La miopatía miotubular ligada al cromosoma X (XLMTM) es una miopatía congénita poco común y potencialmente mortal. La mayoría (80%) de los niños con XLMTM tienen debilidad muscular profunda e hipotonía al nacer, lo que resulta en insuficiencia respiratoria grave, incapacidad para sentarse, pararse o caminar y mortalidad temprana. Al nacer, entre el 85% y el 90% de los niños con XLMTM requieren ventilación mecánica, y más de la mitad requiere asistencia respiratoria invasiva. Históricamente, no se espera que los niños dependientes de un ventilador con insuficiencia respiratoria de origen neuromuscular de este grado y naturaleza, estática o progresiva, alcancen una independencia completa del soporte de un ventilador mecánico. En el ensayo clínico ASPIRO (NCT03199469), los participantes que recibieron una dosis intravenosa única de una terapia génica en investigación (resamirigene bilparvovec) comenzaron a mostrar mejoras significativas en las horas diarias de soporte ventilatorio en comparación con los controles a las 24 semanas después de la dosis, y 16 de los 24 participantes que recibieron la dosis logró la independencia del ventilador entre 14 y 97 semanas después de la dosificación. En ese momento, no había ningún precedente ni guía publicada para retirar la ventilación mecánica a los niños con enfermedades neuromusculares congénitas que recibían ventilación mecánica crónica. Cuando los primeros participantes de ASPIRO comenzaron a mostrar una función respiratoria dramáticamente mejorada, los investigadores iniciaron esfuerzos para retirarlos de manera segura del soporte ventilatorio, en paralelo con las medidas de resultado respiratorias del protocolo primario. Un grupo de expertos en cuidado respiratorio, fisiología y manejo de niños con XLMTM desarrolló un algoritmo para desconectar de manera segura a los niños del ensayo ASPIRO de la ventilación mecánica a medida que aumentaba la fuerza de sus músculos respiratorios. El algoritmo desarrollado para este ensayo proporciona recomendaciones para evaluar la preparación para el destete, un enfoque gradual para el destete y el seguimiento de los niños durante y después del proceso de destete.
Introducción
Destete de la ventilación mecánica crónica
En casos de insuficiencia respiratoria prolongada, el “destete” describe un proceso gradual y deliberado destinado a mejorar la relación carga-capacidad de las capacidades mecánicas y de intercambio de gases del sistema respiratorio para lograr una respiración espontánea sostenible (1, 2). La experiencia más amplia para destetar a los niños del soporte respiratorio crónico invasivo o no invasivo involucra a aquellos con enfermedad pulmonar crónica o prematuridad (3), malformaciones congénitas (p. ej., traqueomalacia, cardiopatía congénita) y afecciones neuromusculares autolimitadas o adquiridas (p. ej., síndrome de Guillain-Barré, lesión de la médula espinal (4,5,6), neuromiopatía de enfermedad crítica). La experiencia clínica en el destete de la ventilación mecánica en niños con enfermedad neuromuscular (ENM) es limitada y se centra predominantemente en la extubación dentro de unidades de cuidados intensivos (es decir, entornos de cuidados intensivos).
Si bien el destete del soporte ventilatorio comparte algunos factores tanto en la población adulta como en la pediátrica, los cambios madurativos como las variaciones en la mecánica respiratoria, la histología del diafragma, las demandas anabólicas y la tolerancia del desarrollo son exclusivos de la población pediátrica.7). Los estudios sobre la debilidad neuromuscular inducida por el ventilador, en particular la debilidad del diafragma, en niños son limitados. La evidencia sugiere que la atrofia del diafragma se asocia con una recuperación prolongada y una mayor necesidad de ventilación no invasiva (VNI) en entornos de cuidados intensivos (8,9,10,11,12).
En niños con enfermedad pulmonar crónica del prematuro, la edad media de liberación del soporte respiratorio es de 24 meses, con variabilidad en la práctica clínica (13). Sin embargo, debido a la naturaleza estática o progresiva de la mayoría de las ENM, la extrapolación desde entornos de cuidados intensivos, prematuridad o trastornos no neuromusculares no es necesariamente aplicable. De hecho, la experiencia publicada en la retirada de la ventilación mecánica de pacientes con ENM es limitada, excepto en casos seleccionados de distrofia miotónica congénita.14, 15). La retirada de los soportes transtraqueales a menudo no se considera factible desde la perspectiva de la seguridad o los objetivos de la atención y con frecuencia requiere una transición a ventilación de soporte no invasiva.16,17,18,19).
Miopatía miotubular ligada al cromosoma X
La miopatía miotubular ligada al cromosoma X (XLMTM) es una miopatía congénita poco común y potencialmente mortal que surge de mutaciones en el gen MTM1, lo que resulta en una proteína miotubularina ausente o disfuncional. La enfermedad se caracteriza en la mayoría de los pacientes por una profunda debilidad muscular e hipotonía al nacer y una insuficiencia respiratoria grave coincidente; logro ausente o transitorio de hitos motores, incluidos sentarse, pararse o caminar; y muerte prematura (20,21,22,23). Al nacer, la mayoría de los lactantes con XLMTM (85 a 90%) requieren ventilación mecánica, aproximadamente dos tercios de los cuales requieren soporte ventilatorio durante > 16 h/día, y algunos requieren ventilación durante 24 horas. La mayoría de los niños con XLMTM requieren asistencia respiratoria invasiva permanente (22,23,24,25) debido a deterioro grave de la mecánica respiratoria, enfermedad restrictiva por deformación torácica y espinal y morbilidad acumulativa multifactorial por disfagia con neumonitis por aspiración posterior, alteración del aclaramiento de secreciones de las vías respiratorias inferiores y neumonía recurrente. No se espera que los niños dependientes de un ventilador con insuficiencia respiratoria de origen neuromuscular de esta naturaleza y grado alcancen una independencia completa del soporte de un ventilador mecánico.20,21,22, 24).
Un estudio preliminar observacional internacional (INCEPTUS, NCT02704273) de 34 niños con XLMTM identificó un soporte ventilatorio inicial de 21,4 h/día (DE 4,3) que permaneció estático en 21,7 h/día (DE 4,4) durante una mediana de seguimiento de 13,0 meses (rango: 0,5, 32,9) (26). Ninguno de los participantes de INCEPTUS mostró una mejora significativa en la mecánica respiratoria o la función muscular, ni hicieron la transición de ventilación invasiva a no invasiva (26).
El posterior ensayo clínico ASPIRO (NCT03199469) evaluó una única infusión de terapia génica en investigación mediada por virus adenoasociados (AAV) (resamirigene bilparvovec, también conocido como AT132) para el tratamiento de XLMTM (27). Al momento de la inscripción, todos los participantes de ASPIRO demostraron una función de los músculos respiratorios gravemente deteriorada con presiones inspiratorias máximas (MIP) cuatro desviaciones estándar por debajo del límite inferior del rango normal para niños de la misma edad y requirieron soporte ventilatorio mecánico casi continuo, con un promedio de 22 a 23 h/día. . Los participantes, con edades comprendidas entre 6,8 y 72,7 meses en el momento de la dosificación de la terapia génica, fueron atendidos principalmente en el hogar. A las 24 semanas, los participantes que recibieron la dosis comenzaron a mostrar mejoras significativas en las horas diarias de soporte ventilatorio en comparación con los controles, más allá de lo que los investigadores habían anticipado al inicio del estudio. Finalmente, 16 de los 24 participantes de ASPIRO (67%) que recibieron terapia génica interrumpieron de forma segura el soporte ventilatorio mecánico dentro de las 14 a 97 semanas posteriores a la administración (27). Un participante que había sido decanulado posteriormente requirió ventilación no invasiva intermitente debido a una enfermedad respiratoria. El ensayo ASPIRO ya no realiza pruebas de detección, inscripción ni dosificación de participantes y ahora se encuentra en seguimiento a largo plazo para los participantes que reciben dosis. El programa resamirigene bilparvovec se ha detenido para investigar las muertes de cuatro participantes que experimentaron insuficiencia hepática colestásica grave después de recibir la terapia génica en investigación en ASPIRO (27). Las muertes no estuvieron relacionadas con la retirada del soporte ventilatorio.
En el momento del ensayo ASPIRO, no había precedentes ni guías clínicas publicadas para el destete y/o la interrupción del soporte ventilatorio en esta población de niños con una ENM congénita rara y dependencia crónica del ventilador. En consecuencia, los investigadores desarrollaron un algoritmo para mitigar las complicaciones respiratorias y facilitar el destete seguro de los niños de la ventilación mecánica. Este algoritmo tenía como objetivo apoyar a las familias y a los proveedores de servicios respiratorios primarios, permitiéndoles potencialmente realizar la decanulación traqueal para aquellos con soporte invasivo, en función de sus respuestas respiratorias a la terapia génica. Aquí presentamos el algoritmo desarrollado durante el ensayo ASPIRO, detallando las consideraciones involucradas en su desarrollo y brindando recomendaciones para monitorear a los niños durante y después del proceso de destete.
Métodos
Un grupo internacional de neumólogos/respirólogos, fisioterapeutas respiratorios, fisiólogos respiratorios y expertos en desarrollo de fármacos y manejo de niños con XLMTM (autores RJG, ND, LE, EKF, CL, VM, GFR, CS, BKS, FS, SP, SR, GFP, y sus colaboradores CB y CR) se convocó en Boston, MA (EE. UU.) en abril de 2018 para diseñar un algoritmo para retirar de forma segura el soporte ventilatorio para pacientes en el ensayo ASPIRO. Las consideraciones del algoritmo incluyeron resultados de ensayos clínicos (es decir, pruebas de función pulmonar e intercambio de gases) y consideraciones prácticas integradas para familias y proveedores locales, como crecimiento, tolerancia a enfermedades intercurrentes, reducciones incrementales en el soporte ventilatorio y observación. Este esfuerzo se basó en datos agregados no identificados sobre dependencia del ventilador, datos de fuerza respiratoria (MIP), manejo de secreciones, capnografía y estudios de polisomnografía de los participantes en el ensayo ASPIRO. El algoritmo inicial se perfeccionó con aportaciones de expertos adicionales en los campos de neumología pediátrica, medicina del sueño, fisiología respiratoria y NMD (autores RA y HS y colaboradores MS y AS) y se complementó con una revisión de la literatura sobre el destete en condiciones no neuromusculares y el entorno de cuidados intensivos.
Algoritmo para desconectar a los participantes de ASPIRO de la ventilación mecánica invasiva/transtraqueal
El algoritmo de la Fig. 1 fue desarrollado para el ensayo ASPIRO y presenta un enfoque gradual para el destete que implica evaluar la función respiratoria y la preparación en cada paso. La interrupción de la ventilación mecánica es un proceso de varios pasos que consiste en pruebas de preparación, destete y reevaluación.
Algoritmo para desconectar a los participantes que reciben dosis de ASPIRO…
