Resumen
Objetivo
Los fenotipos son importantes para la clasificación de pacientes, el pronóstico de enfermedades y la personalización del tratamiento. Nuestro objetivo fue identificar distintos fenotipos clínicos de niños y adolescentes hospitalizados con infección por SARS-CoV-2 y evaluar sus diferencias pronósticas.
Métodos
El registro de la Sociedad Alemana de Enfermedades Infecciosas Pediátricas (DGPI) es un registro prospectivo a nivel nacional de niños y adolescentes hospitalizados con una infección por SARS-CoV-2 en Alemania. Aplicamos agrupamiento jerárquico para la identificación del fenotipo con variables que incluyen sexo, síntomas relacionados con el SARS-CoV-2 al ingreso, comorbilidades preexistentes, coinfección clínicamente relevante y factores de riesgo del SARS-CoV-2. Los resultados de este estudio fueron: estado de alta e ingreso en UCI. El estado de alta se clasificó como: recuperación total, síntomas residuales y pronóstico desfavorable (incluido el daño emergente que ya se ha identificado como potencialmente irreversible en el momento del alta y la muerte relacionada con el SARS-CoV-2). Después de adquirir los fenotipos, evaluamos su correlación con el estado de alta mediante un modelo de regresión logística multinomial y su correlación con el ingreso en UCI mediante un modelo de regresión logística binaria. Realizamos un análisis de subgrupos análogo para aquellos de <1 año (bebés) y aquellos de 1 año (no bebés).
Resultados
El registro DGPI inscribió a 6983 pacientes, a través del cual identificamos seis fenotipos distintos para niños y adolescentes con SARS-CoV-2 que pueden caracterizarse por su patrón de síntomas: el fenotipo A tenía una variedad de síntomas, mientras que los síntomas predominantes de los pacientes con otros fenotipos eran gastrointestinal (95,9%, B), asintomático (95,9%, C), tracto respiratorio inferior (49,8%, D), tracto respiratorio inferior y oído, nariz y garganta (86,2% y 41,7%, E), y neurológica (99,2%, F). En cuanto al estado de alta, los pacientes con fenotipo D y E tenían las probabilidades más altas de tener síntomas residuales (OR: 1,33 (1,11, 1,59) y 1,91 (1,65, 2,21), respectivamente) y los pacientes con fenotipo D tenían significativamente más probabilidades (OR: 4,00 (1.95, 8.19)) tener un pronóstico desfavorable. En cuanto a la UCI, los pacientes con fenotipo D tuvieron una mayor posibilidad de ingreso en la UCI que permanecer en una sala normal (OR: 4,26 (3,06, 5,98)), en comparación con los pacientes con fenotipo A. Los resultados observados en los lactantes y no lactantes se parecían mucho a los de los pacientes con fenotipo D. toda la población registrada, excepto los bebés, no exhibió fenotipos neurológicos/neuromusculares típicos.
Conclusiones
Los fenotipos permiten la estratificación de los pacientes pediátricos por riesgo y, por lo tanto, ayudan en la atención personalizada del paciente. Nuestros hallazgos en la población infectada por SARS-CoV-2 también podrían ser transferibles a otras enfermedades infecciosas.
Introducción
Los niños y adolescentes generalmente experimentan una enfermedad leve y un mejor pronóstico después de la infección por coronavirus 2 (SARS‑CoV‑2), síndrome respiratorio agudo severo, en comparación con los adultos (1, 2). Sin embargo, en algunos casos también se producen enfermedades graves y mortalidad en la población pediátrica (3,4,5,6). En Alemania, los cursos graves de la enfermedad, definidos por el ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI), se produjeron en el 0,02 % de las infecciones por SARS-CoV-2 y la mortalidad se produjo en menos del 0,001 % durante el tipo salvaje y la variante alfa (7). La estratificación temprana de los grupos de riesgo para identificar a aquellos con mayor riesgo podría ser beneficiosa en la atención más adecuada a los pacientes de niños y adolescentes con infección por SARS-CoV-2.
Un enfoque prometedor para mejorar el tratamiento de los niños con infección por SARS-CoV-2 implica la identificación de fenotipos clínicos distintivos, idealmente en el momento del ingreso hospitalario. Los fenotipos revelan cómo la población puede clasificarse en subgrupos homogéneos con características clínicas distintas.8). Además de la descripción, los fenotipos son importantes para la clasificación de los pacientes, el pronóstico de la enfermedad y la personalización del tratamiento.8, 9). Metodológicamente, el clustering es un método de aprendizaje automático no supervisado de uso común, con el que se encuentran objetos, patrones y agrupaciones ocultos a partir de datos no etiquetados (10). Este enfoque difiere de los estudios que se centran en identificar predictores de resultados, que evalúan la asociación predictiva independiente de cada variable con el resultado (11). La agrupación se ha empleado anteriormente en el contexto del fenotipado de enfermedades, como la sepsis (12). Desde la aparición del SARS-CoV-2, también se aplicó en la identificación de los fenotipos clínicos del COVID-19 (8, 11, 13). Este enfoque permitiría adaptar los protocolos de tratamiento estándar para adaptarse a los requisitos únicos asociados con cada fenotipo identificado. Si bien se ha demostrado que esta estrategia es eficaz para optimizar el tratamiento de adultos con infección por SARS-CoV-2 (14), queda por investigar su aplicación en el contexto de pacientes pediátricos.
La identificación de fenotipos se ha utilizado en pacientes pediátricos para diferenciar los casos graves de COVID-19 de los casos leves y los casos con síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C), también llamado síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico (PIMS), permitiendo así un tratamiento más preciso según fenotipos (15). Nuestro estudio quería adaptar esta estrategia para identificar fenotipos clínicos centrándose en niños y adolescentes que dieron positivo en la prueba de SARS-CoV-2. Incluso en la población pediátrica generalmente de bajo riesgo, planteamos la hipótesis de que existen ciertos fenotipos clínicos que representan las características de los pacientes y que difieren en cuanto a la gravedad de la enfermedad y un pronóstico desfavorable, incluida la mortalidad.
Utilizando datos de un registro pediátrico nacional alemán, nuestro objetivo fue identificar distintos fenotipos clínicos de niños y adolescentes con infección por SARS-CoV-2 mediante agrupación, y evaluar cómo los fenotipos difieren con respecto a la gravedad de la enfermedad y el resultado al alta.
Métodos
Fuentes de datos
El registro DGPI, iniciado por la Sociedad Alemana de Enfermedades Infecciosas Pediátricas (DGPI), es un registro prospectivo a nivel nacional para niños y adolescentes hospitalizados con una infección por SARS-CoV-2 en Alemania. Incluyó a pacientes con infecciones por SARS-CoV-2 confirmadas por laboratorio que ingresaron en departamentos y hospitales de pediatría. Se confirmó una infección por SARS-CoV-2 mediante una prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) o, si no se disponía de una prueba basada en ácido nucleico, una prueba de diagnóstico rápido de detección de antígenos (Ag-RDT) para el SARS-CoV. -2 fue reportado positivo (16). Los detalles del registro de la DGPI han sido publicados antes (7, 16). Este registro fue aprobado por el Comité de Ética de la Technische Universität (TU) Dresden (BO-EK-110032020) (16). En el presente análisis se utilizaron los datos de los pacientes notificados al registro de la DGPI desde marzo de 2020 hasta noviembre de 2022. Este estudio siguió la directriz Fortalecimiento de la presentación de informes de estudios observacionales en epidemiología (STROBE) (17).
Variables para definir fenotipos.
Incluimos variables que, según se informó, estaban asociadas con enfermedad grave y mortalidad en niños y adolescentes con infección por SARS-CoV-2 (18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28). Variables que se utilizan para definir fenotipos (Tabla 1) incluyó sexo, síntomas relacionados con el SARS-CoV-2 en el momento del ingreso, comorbilidades en el momento de la infección por SARS-CoV-2, coinfección bacteriana o viral clínicamente relevante según lo decidido por los pediatras (archivo adicional 1, tabla T1) en el momento de la infección por SARS-CoV-2, terapia de ventilación o oxígeno en el hogar antes de la enfermedad actual, parto prematuro (independientemente de la edad actual), exposición al tabaquismo, inmunosupresión y otros factores de riesgo de SARS-CoV-2 (Adicional archivo 1, tabla T2).
Tabla 1 Descripción de variables utilizadas para definir fenotiposmesa de tamaño completovariable de resultado
El estado de alta fue el resultado primario de este estudio. Cada paciente fue evaluado al alta por los pediatras y categorizado con respecto al ingreso con prueba de SARS-CoV-2 positiva como: (1) restitutio ad integrum (en adelante denominada “recuperación completa” para una mejor comprensión); (2) síntomas residuales que pueden considerarse reversibles en el curso posterior de la enfermedad; (3) daño consecuente irreversible que ya ha sido identificado como potencialmente irreversible en el momento del alta, como insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardíaca, arritmia, insuficiencia renal, epilepsia, trastorno de personalidad, etc.; (4) traslado a otros establecimientos de salud; y (5) muerte, incluida la muerte relacionada con el SARS-CoV-2 y la muerte no relacionada con el SARS-CoV-2. En el presente análisis, combinamos “daños emergentes irreversibles” y “muerte relacionada con el SARS-CoV-2” como “pronóstico desfavorable” debido al bajo recuento de casos. Además, los pacientes que fueron trasladados a otros centros de salud o que no tenían nada relacionado con el SARS-CoV-2 fueron excluidos de una evaluación de resultados adicional. Así, el estado de alta final se clasificó en tres clases: “recuperación total”, “síntomas residuales” y “pronóstico desfavorable”. La estancia en la UCI fue el resultado secundario de este estudio, que representa la enfermedad grave de COVID-19. Fue un resultado binario.
Análisis estadístico
Se informó la mediana y el rango intercuartil (RIQ) para las variables continuas y las frecuencias absolutas y relativas para las variables categóricas.
Valores faltantes
Supusimos que los valores faltantes en nuestro conjunto de datos no faltaban completamente al azar (MCAR) y verificamos esta suposición mediante la prueba MCAR de Little (paquete R naniar) (29). La información faltante de cada variable registrada en el conjunto de datos se muestra en la nota al pie de la Tabla 2. Los valores faltantes para las preguntas binarias sobre condiciones de salud (respuesta: sí/no) se imputaron como «no» cuando los médicos omitieron la pregunta. El razonamiento fue que la falta de respuesta indicaba una falta de esta condición de salud; este método también se usó antes (30). Además, utilizamos bosque aleatorio (paquete R randomForest) para imputar valores faltantes en la variable «sexo» como propone Breiman (31). El algoritmo comienza imputando valores faltantes con la moda. Un bosque aleatorio es adecuado…
