Resumen
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad pulmonar heterogénea mortal y que empeora gradualmente, caracterizada por limitación del flujo de aire y una disminución cada vez mayor de la función pulmonar. Actualmente, es una de las principales causas de muerte a nivel mundial. La característica constante de la EPOC es la inflamación de las vías respiratorias. Se sabe que varios factores inflamatorios están implicados en la patogénesis de la EPOC; sin embargo, la terapia antiinflamatoria no es el tratamiento de primera línea para la EPOC. Aunque los broncodilatadores, los corticosteroides y el roflumilast podrían mejorar el flujo de aire y controlar los síntomas, no pudieron revertir la enfermedad. La vía de señalización del estimulador cíclico de la GMP-AMP sintasa de los genes del interferón (cGAS-STING) desempeña un papel novedoso e importante en el sistema inmunológico y se ha confirmado que es un mediador clave de la inflamación durante la infección, el estrés celular y el daño tisular. Estudios recientes han enfatizado que la activación anormal de cGAS-STING contribuye a la EPOC, lo que proporciona una dirección para nuevos tratamientos que necesitamos desarrollar con urgencia. Aquí, nos centramos en la vía cGAS-STING, brindando información sobre su mecanismo molecular y resumiendo el conocimiento actual sobre el papel de la vía cGAS-STING en la EPOC. Además, exploramos antagonistas de cGAS y STING para identificar posibles estrategias terapéuticas para la EPOC dirigidas a la vía cGAS-STING.
Introducción
La EPOC es una enfermedad respiratoria progresiva y debilitante que afecta a millones de personas en todo el mundo y plantea una carga médica y financiera considerable (1, 2). Tradicionalmente, la EPOC se considera una respuesta inflamatoria provocada por el tabaquismo (CS) en hombres mayores.3). Además, se ha descubierto que otros factores, como la contaminación del aire, las partículas ocupacionales y el envejecimiento, también desencadenan la inflamación pulmonar, y la EPOC se acompaña posteriormente de inflamación (2).
Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) son un componente importante del sistema inmunológico innato y constituyen la primera línea de defensa en los organismos. Como miembro de la familia PPR, la proteína cGAS actúa como un sensor de ácido nucleico innato que reconoce el ADN exógeno generado por una infección viral o bacteriana o en el citoplasma y convierte ATP y GTP en GMP-AMP 2'3'-cíclico (cGAMP). que se puede utilizar para controlar la infección por patógenos o el estrés celular (4). cGAMP se une a la proteína adaptadora estimuladora de genes de interferón (STING) localizada en la membrana del retículo endoplásmico (RE) (5) e inicia una respuesta inmune posterior. Cada vez más investigaciones sugieren que la vía cGAS-STING juega un papel importante en el desarrollo de muchas enfermedades a través de su participación en la autoinmunidad, la senescencia celular y la antiinflamación (6).
La Iniciativa Global de Enfermedad Pulmonar Obstructiva (GOLD) ha sugerido pautas para el tratamiento de la EPOC. Sin embargo, el tratamiento sintomático con broncodilatadores sigue siendo el pilar del tratamiento de la EPOC, a pesar de que se entiende que la inflamación es un factor clave en la progresión de la EPOC. Actualmente no existe cura para la EPOC. Los esfuerzos recientes han tendido a centrarse en los mecanismos moleculares subyacentes a la EPOC para explorar objetivos terapéuticos para la EPOC. Los estudios han demostrado que cGAS-STING contribuye a la EPOC, especialmente bajo exposición al tabaquismo (7) o contaminantes del aire, incluida la sílice (8) y PM 2,5 (9). Además, apuntar a la vía cGAS-STING puede evitar la senescencia celular (10, 11), que también se ha demostrado que contribuye al proceso de envejecimiento acelerado en pacientes con EPOC (12). Profundizar en la estructura y función de la vía cGAS-STING puede permitir el desarrollo de inhibidores selectivos de moléculas pequeñas para controlar la inflamación asociada con la EPOC. En esta revisión, discutimos el papel de la vía cGAS-STING en la patogénesis de la EPOC, así como los antagonistas de esta vía, centrándonos en su potencial terapéutico para la EPOC. Nuestro objetivo es contribuir a la optimización de las terapias fundamentales para la EPOC, mejorando en última instancia el pronóstico del paciente.
Mecanismos asociados a la inflamación en la patogénesis de la EPOC.
La inflamación de las vías respiratorias es una característica constante de la EPOC y juega un papel importante en la patogénesis, progresión y mortalidad de la enfermedad.2, 13). La inflamación tiene muchas manifestaciones. En este párrafo, describimos la inflamación asociada a neutrófilos y eosinófilos en la EPOC, así como algunas vías de señalización inflamatoria relevantes.
Inflamación de las vías respiratorias asociada a neutrófilos en la EPOC
La inflamación de neutrófilos es el fenotipo inflamatorio clave en la patogénesis de la EPOC, siendo el aumento de neutrófilos en el esputo y la sangre un rasgo característico de todos los pacientes con EPOC. Los estudios han informado que el recuento de neutrófilos es un marcador de la gravedad de la EPOC y los pacientes con porcentajes más altos de neutrófilos en el esputo tienen mayores puntuaciones de disnea (2, 14, 15). Cuando son estimulados por la inflamación, los neutrófilos abandonan la circulación para congregarse en los pulmones. La agregación de neutrófilos produce una gran cantidad de especies reactivas de oxígeno (ROS), que pueden destruir los tejidos pulmonares.16). Además, los neutrófilos producen el factor inflamatorio IL-6, que induce la producción de elastasa y radicales libres de oxígeno, aumentando así la permeabilidad vascular pulmonar y exacerbando la destrucción del tejido pulmonar.17). Los neutrófilos se acumulan en las vías respiratorias de los pacientes con EPOC (18) y puede secretar serina proteasas, incluida la metaloproteinasa de matriz (MMP) y la elastasa de neutrófilos (NE) (19). La MMP aumenta significativamente en pacientes con EPOC y destruye los componentes estructurales de la matriz extracelular (MEC), contribuyendo a la destrucción alveolar.20). En modelos animales, se demostró que MafB dominante negativo regulaba negativamente la MMP, suprimiendo así el enfisema inducido por elastasa pancreática porcina.21). La NE es una serina proteinasa derivada de neutrófilos y se ha demostrado que está implicada en el daño pulmonar. Un estudio reveló que la deficiencia de NE en ratones los protege del enfisema después de la exposición al humo del cigarrillo (CS) (22). El mecanismo subyacente puede ser que la NE también puede degradar los componentes estructurales de la ECM y cooperar con las MMP para amplificar la degradación.23). Además, la NE es eficaz para estimular la secreción de moco de las glándulas submucosas y las células de la candidiasis, lo que provoca la obstrucción de las vías respiratorias.24). Todos estos hallazgos indican la contribución de la inflamación de los neutrófilos al desarrollo de la EPOC.
Inflamación de las vías respiratorias asociada a eosinófilos en la EPOC
Aunque la EPOC asociada a neutrófilos es el fenotipo inflamatorio más común, se ha reconocido que los eosinófilos también pueden estar involucrados en la respuesta inflamatoria en la EPOC. Aproximadamente entre el 10 y el 40% de los pacientes con EPOC presentan un aumento de la inflamación eosinofílica en el esputo o la sangre.25). La inflamación eosinofílica de las vías respiratorias ocurre en las exacerbaciones de la EPOC. La investigación clínica ha demostrado que los pacientes con un recuento elevado de eosinófilos pero un porcentaje bajo de macrófagos presentan la mayor disminución de la función pulmonar durante una exacerbación y una mayor frecuencia de exacerbaciones. Este grupo de pacientes tiene una inflamación eosinofílica persistente debido a una eferocitosis defectuosa de los macrófagos, lo que contribuye a la gravedad de la enfermedad.26). Al igual que en el asma, el reclutamiento de eosinófilos en las vías respiratorias en la EPOC está mediado por las quimiocinas CCR3, que desempeñan un papel fundamental junto con otros quimioatrayentes de eosinófilos, como las prostaglandinas (PG) D2.27, 28). Las señales inflamatorias provocan el reclutamiento de eosinófilos en los pulmones, donde la secreción de una variedad de quimiocinas (p. ej., CCL5, CCL11, CCL13), citocinas (p. ej., IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL -10, IL-12, IL-13, IL-16, IL-25) y productos granulares citotóxicos (proteína básica principal, proteína catiónica de eosinófilos, peroxidasa de eosinófilos, neurotoxina derivada de eosinófilos) contribuyen a la inflamación (29). Un aumento de la inflamación eosinofílica en muestras de sangre periférica y de esputo de pacientes con EPOC se asocia con un mayor riesgo de deterioro grave en el futuro.30). Sin embargo, la etiología de la inflamación eosinofílica en la EPOC no se comprende completamente.
Vías asociadas a la inflamación en la EPOC
La patogénesis de la EPOC implica la activación de diversas vías inflamatorias. La vía NF-κB se activa mediante la ubiquitinación de IκB (31). Como resultado, NF-κB se libera del complejo NF-κB/IκB y es capaz de unirse a genes diana, iniciando así la expresión de genes diana, como TNF-α e IL-1, y provocando una respuesta inflamatoria.32). Además, la inhalación de ozono y humo de cigarrillo provoca la migración de neutrófilos a los pulmones para generar ROS, que es otro factor en la activación de NF-κB (33). Un estudio en modelos de ratón con EPOC demostró que la vía NF-kB es esencial para la inflamación en la bronquiolitis inducida por el tabaquismo.34). Además, también se ha demostrado que la hipometilación de los genes de la vía mediada por NF-κB contribuye a la exacerbación de la EPOC.35).
La vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) participa en la adaptación al estrés y las respuestas inflamatorias y su activación puede estimular citocinas, neurotransmisores, serina proteasas y estrés oxidativo.36). Haemophilus influenzae es un patógeno común de la EPOC y se descubrió que regula positivamente la transcripción del gen MUC mediante la activación de la vía de señalización MAPK.37). Además, la IL-8 y el TNF-α son factores clave en el desarrollo de la EPOC y también están regulados por p38MAPK (38).
Muchas otras vías, incluida la vía de señalización de EGFR (39), vía de señalización de la proteína MARCKS (40), vía de señalización de la proteína SNARE (41) y vía de señalización de la ciliofagia (42) están asociados con la hipersecreción de moco en las vías respiratorias, que se reconoce como uno de los principales cambios fisiopatológicos en los pacientes con EPOC. La vía de señalización cGAS-STING también está muy involucrada y en esta revisión detallamos esta vía.
Descripción general de la vía cGAS-STING
Sol y cols. identificó cGAS mediante aislamiento y purificación en 2013 (43), y reveló una nueva vía de señalización inmune, a saber, la vía de señalización cGAS-STING. Esta vía ocurre dentro de las células y…
