Resumen
Antecedentes
La combinación triple en inhalador único de dipropionato de beclometasona, fumarato de formoterol y glicopirronio (BDP/FF/G) está disponible para el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Las características cardinales de la EPOC son la hiperinflación pulmonar y la reducción de la capacidad de ejercicio. TRIFORCE tuvo como objetivo evaluar el efecto de BDP/FF/G sobre la hiperinflación pulmonar y la capacidad de ejercicio en pacientes con EPOC.
Métodos
Este estudio cruzado, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y control activo reclutó a adultos con EPOC de edad ≥ 40 años, que estaban hiperinflados y sintomáticos, y que estaban recibiendo terapia de mantenimiento de la EPOC inhalada mono o dual. En los tres períodos de tratamiento, los pacientes fueron asignados al azar para recibir BDP/FF/G, BDP/FF o placebo, cada uno durante 3 semanas, con un período de lavado de 7 a 10 días entre los períodos de tratamiento. Las evaluaciones incluyeron espirometría inspiratoria lenta (para la capacidad inspiratoria en reposo (CI)) y cicloergometría de ritmo de trabajo constante (para la CI dinámica y el tiempo de resistencia al ejercicio). El objetivo principal fue comparar BDP/FF/G y BDP/FF versus placebo para el IC en reposo en la semana 3. Los objetivos secundarios clave fueron comparar BDP/FF/G y BDP/FF versus placebo para el IC dinámico y el tiempo de resistencia al ejercicio. durante la cicloergometría a ritmo de trabajo constante en la Semana 3.
Resultados
De 106 pacientes aleatorizados, 95 completaron el estudio. Las diferencias de medias ajustadas de IC en reposo versus placebo fueron 315 y 223 ml para BDP/FF/G y BDP/FF, respectivamente (p <0,001 para ambos). Las diferencias de medias ajustadas versus placebo para los criterios de valoración secundarios clave fueron: 245 ml para IC dinámico (p < 0,001) y 69,2 s para el tiempo de resistencia al ejercicio (p nominal < 0,001) con BDP/FF/G, y 96 ml (p = 0,053 ) y 70,1 s (p nominal < 0,001) con BDP/FF. Las diferencias entre BDP/FF/G y BDP/FF para IC en reposo y dinámica fueron 92 y 149 ml (p < 0,01 para ambos). Los tres tratamientos fueron generalmente bien tolerados, y el 27,3%, el 25,3% y el 19,0% de los pacientes informaron eventos adversos con BDP/FF/G, BDP/FF y placebo, respectivamente, todos leves o moderados.
Conclusiones
En pacientes con EPOC, BDP/FF/G proporcionó mejoras significativas y clínicamente relevantes frente a placebo y BDP/FF en la hiperinflación estática y dinámica, con una mejora frente a placebo en la resistencia al ejercicio.
Registro de prueba
ClinicalTrials.gov (NCT05097014), registrado el 27 de octubre de 2021.
Fondo
La triple combinación de un corticosteroide inhalado (ICS), un agonista β2 de acción prolongada (LABA) y un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA) está bien establecida para el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).1), con la triple terapia con un solo inhalador asociada con una mejor adherencia y persistencia de la medicación en comparación con la triple terapia con múltiples inhaladores (2), una consideración clave en el tratamiento de la EPOC (1). Una de esas terapias triples con un solo inhalador es la formulación extrafina de dipropionato de beclometasona, fumarato de formoterol y glicopirronio (BDP/FF/G), cuya eficacia se ha evaluado en tres grandes estudios de un año de duración. En TRILOGY, BDP/FF/G proporcionó una broncodilatación superior a la combinación dual de formulación extrafina BDP/FF, con una diferencia media ajustada de 81 ml en el volumen espiratorio forzado previo a la dosis en 1 s (FEV1) en la semana 26 (p < 0,001). una reducción del 23% en la tasa de exacerbaciones de moderadas a graves y mejoras significativas en el estado de salud (3). En TRINITY, BDP/FF/G proporcionó una broncodilatación superior, una reducción del 20 % en la tasa de exacerbaciones de moderadas a graves y mejoras significativas en el estado de salud en comparación con el tiotropio (4). Finalmente, en TRIBUTE, BDP/FF/G redujo la tasa de exacerbaciones de moderadas a graves en un 15% en comparación con la combinación LABA/LAMA en dosis fija de indacaterol y glicopirronio (5).
Una característica fundamental de la EPOC es la reducción de la capacidad de ejercicio, con síntomas que conducen a una limitación de la actividad, lo que resulta en una falta de condición física, lo que a su vez aumenta el impacto de los síntomas.1, 6, 7). Un beneficio clave de la terapia broncodilatadora en la EPOC es que al reducir la hiperinflación pulmonar, la capacidad de ejercicio puede aumentar; el efecto de la broncodilatación mono y dual sobre la capacidad de ejercicio se evaluó en varios estudios previos utilizando protocolos de ejercicio estandarizados.8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23). Sin embargo, ninguno de los estudios de capacidad de ejercicio publicados hasta la fecha ha evaluado el efecto de agregar un LAMA a ICS/LABA. El estudio aquí presentado, TRIFORCE, tuvo como objetivo evaluar el efecto de BDP/FF/G sobre la hiperinflación pulmonar y la capacidad de ejercicio en comparación con placebo y BDP/FF en pacientes con EPOC.
Métodos
Se trata de un estudio cruzado en bloque completo, multinacional, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y con control activo, de fase IV. Después de la visita de selección, los pacientes completaron una prueba de ejercicio incremental en un cicloergómetro controlado por computadora para evaluar su respuesta máxima al ejercicio (Fig. 1). Al día siguiente, completaron una prueba de cicloergometría de ritmo de trabajo constante (al 80% de la carga de trabajo máxima (Wmax) lograda en la prueba de ejercicio incremental; consulte el suplemento para obtener detalles adicionales). Se proporcionó a cada sitio un manual de prueba de ejercicio cardiopulmonar exclusivo para estandarizar la prueba y minimizar la variabilidad entre operadores (24, 25). Al final de un período de preinclusión de 7 a 10 días, los pacientes elegibles fueron asignados al azar a una de seis secuencias de tratamiento utilizando un esquema de asignación al azar de bloques equilibrados generado por el proveedor de tecnología de respuesta interactiva. Cada secuencia constaba de tres períodos de tratamiento de 3 semanas, con un período de lavado de 7 a 10 días entre períodos de tratamiento. Durante los períodos de tratamiento, los pacientes recibieron BDP/FF/G 100/6/10 µg por actuación (Trimbow, Chiesi Farmaceutici SpA, Parma, Italia), BDP/FF 100/6 µg por actuación (Foster, Chiesi Farmaceutici SpA, Parma, Italia), o un placebo equivalente, todos administrados en dos inhalaciones dos veces al día mediante inhaladores de dosis medidas presurizados idénticos. Los pacientes, los investigadores, el personal del centro y el personal del patrocinador estuvieron cegados al tratamiento durante la duración del estudio.
Esquema del diseño del estudio.
Antes y 2 horas después de la dosis al inicio y al final (es decir, después de 3 semanas) de cada período de tratamiento, los pacientes realizaron evaluaciones de pletismografía y espirometría. Los parámetros de pletismografía incluyeron volumen residual (RV), capacidad pulmonar total (TLC), relación RV/TLC y capacidad residual funcional (FRC). La espirometría, evaluada con equipos de espirometría estandarizados y un servicio de lectura central, comprendió maniobras inspiratorias lentas para evaluar la capacidad inspiratoria en reposo (CI), seguidas de maniobras forzadas para evaluar el FEV1 y la capacidad vital forzada (FVC). Antes de la dosis el día 1 de cada período de tratamiento y después de la dosis después de 3 semanas (en ambos casos después de la espirometría forzada), los pacientes completaron una prueba de cicloergometría de ritmo de trabajo constante (al 80% de la Wmax de la prueba de ejercicio incremental), durante el cual se evaluaron la disnea y la fatiga muscular mediante una escala de Borg modificada (26), y se midió la CI (antes del inicio, cada 2 minutos durante el pedaleo con carga y al final del ejercicio). Se permitió el salbutamol inhalado como medicamento de rescate durante todo el estudio (incluido durante los períodos de preinclusión y lavado), pero no dentro de las 6 h previas a cualquier evaluación de espirometría o cicloergometría; los pacientes registraron el uso diario de este medicamento de rescate.
Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio. El estudio fue aprobado por los comités de ética independientes de cada institución (enumerados en el suplemento) y se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las Buenas Prácticas Clínicas. El estudio se registró en ClinicalTrials.gov (NCT05097014, registrado el 27 de octubre de 2021). El protocolo fue modificado tres veces; Ninguna de las enmiendas fue sustancial ni afectó la contratación.
Participantes
Fueron elegibles para el estudio los adultos ≥ 40 años de edad, diagnosticados con EPOC ≥ 12 meses antes de la selección, con FEV1/FVC post-broncodilatador < 0,7 y FEV1 40-80% del previsto. Los participantes estaban hiperinflados (FRC ≥ 120% previsto (9, 11, 14, 17, 18, 20, 22, 23)), sintomáticos (escala de disnea modificada del Medical Research Council ≥ 2) y estaban recibiendo tratamiento de mantenimiento para la EPOC con inhalación única o doble a una dosis estable durante ≥ 3 meses (un agonista β2 de acción corta o un antagonista muscarínico regular y programado, solo o en combinación, era aceptable), que debían suspenderse antes de la visita de selección y durante todo el período del estudio. Los criterios de exclusión incluyeron trastornos respiratorios conocidos distintos de la EPOC, una lectura anormal y clínicamente significativa de un electrocardiograma de 12 derivaciones que puede afectar la seguridad del paciente, una enfermedad concurrente inestable o cualquier otra enfermedad/afección que pueda afectar las evaluaciones de eficacia o seguridad, y una EPOC moderada o grave. exacerbación en los 3 o 12 meses anteriores, respectivamente. La lista completa de los criterios de inclusión y exclusión se encuentra en el suplemento, junto con los períodos de lavado requeridos antes de la visita de selección para el tratamiento de mantenimiento de la EPOC.
Resultados
El objetivo principal fue evaluar los efectos de BDP/FF/G y BDP/FF versus placebo en términos de cambio desde el valor inicial en 2 h después de la dosis de IC, evaluado mediante espirometría lenta antes de la cicloergometría de ritmo de trabajo constante (es decir, , IC en reposo) en la semana 3 de tratamiento. Los objetivos secundarios clave fueron evaluar el efecto de BDP/FF/G y BDP/FF versus placebo en términos de cambio desde el inicio en la Semana 3 en IC en isotiempo (es decir, IC dinámico) y en el tiempo de resistencia al ejercicio durante un ritmo de trabajo constante. cicloergometría. Dado que los pacientes completaron dos pruebas de cicloergometría de ritmo de trabajo constante en cada período de tratamiento (al inicio (valor inicial) y después de 3 semanas), el isotiempo se definió como el tiempo de resistencia al ejercicio más corto logrado por un paciente en el ejercicio inicial o en la Semana 3. prueba, y se derivó por separado para cada período de tratamiento.
Los criterios de valoración exploratorios incluyeron:
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Comparaciones BDP/FF/G vs. BDP/FF del primario y secundario clave…
