Artemisia: un estudio mecanicista de un nuevo inhibidor de Janus quinasa 1 para avanzar en la comprensión molecular y la medicina de precisión en el asma

Resumen

Antecedentes

Los pacientes con asma no controlado a pesar del uso de corticosteroides inhalados (ICS) pueden tener una variedad de vías biológicas que impulsan la inflamación de sus vías respiratorias. Londamocitinib (AZD4604), un inhibidor selectivo e inhalado de Janus quinasa 1, ha sido diseñado para atacar un perfil de citocinas inflamatorias amplias que incluye a las que no responden clásicamente a los ICS. El estudio mecanicista de Artemisia tiene como objetivo proporcionar una comprensión clara de las vías afectadas por Londamocitinib en el pulmón, determinar cómo este impacto se refleja en la nariz y la periferia, e identifica biomarcadores candidatos de respuesta al tratamiento del tratamiento de Londamocitinib en el asma. Este artículo informa el diseño y los objetivos del estudio Artemisia.

Métodos

Artemisia es un estudio doble ciego controlado con placebo de adultos con asma moderada a severa con el objetivo de evaluar los efectos de las vías inflamatorias inhaladas de Londamocitinib en tipo 2 (T2) y no impulsadas por T2. Se realizará un extenso bio-muestreo paralelo del tejido objetivo pulmonar, mucosa nasal, sangre y orina antes de la primera dosis y después de 4 semanas de tratamiento con Londamocitinib o placebo. Los objetivos principales del estudio son evaluar el efecto de Londamocitinib en la expresión génica en cepillados endobronquiales y transductor de señal y activador de la fosforilación de transcripción (STAT) en biopsias endobronquiales. Los objetivos exploratorios clave incluyen investigar la correlación entre las firmas de genes epiteliales bronquiales específicos de fenotipo inflamatorio y otros biomarcadores en las muestras pulmonares y periféricas; así como el análisis de biomarcadores transcriptómicos, proteómicos y metabolómicos en la nariz, la sangre y la orina.

Discusión

Artemisia comenzó el reclutamiento en 2024 y está listo para ofrecer una comprensión profunda del mecanismo de acción de Londamocitinib y su potencial para impactar en una población de asmáticos con una gran necesidad insatisfecha. El análisis multiómico de muestras centrales y periféricas emparejadas puede revelar nuevas ideas sobre la conexión y la traducción entre estos compartimentos, profundizar la comprensión de la enfermedad de las vías respiratorias e identificar nuevos biomarcadores candidatos para la actividad de asma y JAK. Además de muestrear la vía aérea directamente, con la muestreo biológica nasal y periférico paralelo reflejado por el estudio AJAX de fase 2A (NCT06020014), el estudio de Artemisia puede proporcionar un vínculo único entre los mecanismos de acción y los resultados clínicos de la acción bronquial.

Registro de prueba

NCT06435273 (clinicaltrials.gov). Registrado el 24 de mayo de 2024.

Fondo

El asma es una enfermedad respiratoria crónica tipificada por síntomas variables y limitación del flujo de aire relacionado con la inflamación compleja de vías respiratorias subyacentes (1). Mientras que durante varias décadas el pilar del tratamiento para el asma ha sido inhalado corticosteroides (ICS) con o sin agonistas beta de acción prolongada (LABA), la aparición de terapias biológicas dirigidas ha impulsado una nueva ola de fenotipos de asma y una comprensión más profunda de su patobiología. La mayoría de los enfoques biológicos actuales se dirigen a citocinas T2 altas (por ejemplo, interleucinas (IL) 4, 5 y 13) y alarmina epitelial (p. Ej.2). De hecho, muchos ensayos clínicos de estos agentes han sido específicamente dirigidos a aquellos pacientes cuya única opción ha sido los corticosteroides sistémicos (3). Sin embargo, cada vez es más evidente que muchas personas con asma tienen al menos un componente de no T2 coexistente, la inflamación de las vías respiratorias insensibles a los corticosteroides (p. Ej., IL-6, IL-17 y neutrófilos) que continúa impulsando el control de asma deficiente incluso después de que todos los enfoques disponibles actualmente se han agotado (4). Existe una necesidad urgente de desarrollar nuevas terapias que se dirigen a la inflamación más allá del fenotipo clásico, predominantemente T2 (1).

Londamocitinib (AZD4604) es un inhibidor de Janus quinasa 1 (JAK1) altamente selectivo que se está desarrollando como una nueva terapia inhalada en pacientes con asma no controlado a pesar del uso de ICS (5,6,7). Exhibe una amplia inhibición de la señalización inducida por las citocinas dependientes de JAK1 asociadas con todo el espectro de fenotipos inflamatorios observados en el asma (Fig. 1) (6). Debido a esto, se espera que el Londamocitinib inhalado impacte en los mecanismos inflamatorios que responden y se resisten a los corticosteroides, al tiempo que minimizan los posibles efectos adversos sistémicos asociados con los inhibidores de JAK orales no selectivos ((7).

Fig. 1

Mecanismo de acción propuesto de Londamocitinib. La inhibición de Janus quinasa 1 reduce la fosforilación de STAT1/3/5/6, suprimiendo las vías inflamatorias relevantes en el asma, con efectos más amplios que los biológicos de citocinas individuales. Londamocitinib, un inhibidor selectivo de JAK1, por lo tanto, tiene el potencial de beneficiar a los pacientes con asma, incluidos aquellos con inflamación insensible a los esteroides, al dirigirse a la patología de las vías respiratorias T2 y no T2. IFN: interferón; IL: interleucina; JAK1: Janus quinasa 1; PSTAT: transductor de señal fosforilado y activador de transcripción; T2: tipo 2; Th: T-Helper; TSLP: linfopoyetina estromal tímica. Creado con biorrender.com

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Un ensayo clínico de fase 2A (AJAX, NCT06020014 (ClinicalTrials.gov), Fecha de registro 25 de agosto de 2023) está actualmente en progreso evaluando la eficacia clínica de Londamocitinib en una amplia población de pacientes con asma moderada a severa. En paralelo con este estudio, la artemisia (AiRiñonalforma Target migestación y METROmecánico IvisiónS de Janus quinasa Inhibición en ASTHMA) El estudio (NCT06435273) ha sido diseñado para obtener una comprensión más profunda del mecanismo de acción de Londamocitinib, evalúa el impacto sobre las vías relacionadas con el asma que puede inhibir, y tiene el potencial para identificar biomarcadores de medicina de precisión putativa para guiar la terapia con asma ((8). Además de muestrear las vías respiratorias directamente, el estudio Artemisia incluye una estrategia biomarcuario nasal y periférica paralela que se comparte con el estudio AJAX, proporcionando un vínculo único entre los mecanismos evaluados bronquiales y los resultados clínicos.

Métodos/diseño

Diseño de estudio

Artemisia es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, grupo paralelo, exploratorio, fase 2 (NCT06435273). Su objetivo es evaluar el efecto de Londamocitinib, administrado dos veces al día a través de la inhalación de polvo seco durante cuatro semanas, en el amplio espectro de vías de señalización inflamatoria que impulsan la patología en adultos con asma de moderado a severo. El estudio Artemisia está actualmente en curso en 5 países (Canadá, Dinamarca, Alemania, España y el Reino Unido (Reino Unido)) y tiene como objetivo inscribir a 48 participantes, aleatorizados 2: 1 a Londamocitinib o placebo respectivamente (ver Fig. 2). Los participantes se estratificarán en función del óxido nítrico exhalado fraccional (Feno) (≥ o <25 partes por mil millones (PPB)); con al menos el 40% de los participantes aleatorios con Feno ≥ 25 ppb y al menos el 40% con Feno <25 ppb al inicio.

Fig. 2

Diseño de estudio de Artemisia. Figura para ilustrar el diseño del estudio Artemisia. Las broncoscopias se llevarán a cabo para tomar cepillos y biopsias endobronquiales. El muestreo nasal consistirá en muestreo de líquido de revestimiento nasal (nasosorción) y células nasales (legrado). El muestreo periférico consistirá en sangre venosa y orina. ACQ: cuestionario de control de asma; BID: dos veces al día; CAAT: prueba de evaluación de vías aéreas crónicas; Feno: óxido nítrico exhalado fraccional

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Criterios de inclusión y reclutamiento

Los participantes elegibles para el estudio tendrán entre 18 y 75 años y recibirán ICS y LAB de dosis media o alta con o sin medicamentos para el controlador adicional (p. Ej. 6 (ACQ-6) puntuación ≥ 1.5 durante la detección y antes de la aleatorización. Los pacientes con asma utilizan corticosteroides orales de mantenimiento, biológicos sistémicos o agonista de β2 de acción rápida como medicación de rescate (mantenimiento y terapia de alivio o terapia antideslizante antiinflamatoria) no son elegibles para el estudio. Los criterios clave de inclusión y exclusión se resumen en la tabla 1. Durante la duración del estudio, los participantes continuarán utilizando su terapia de mantenimiento del asma según lo prescrito, sin cambios. Los participantes también pueden usar agonistas de β2 de acción corta como medicamento para rescate.

Tabla 1 Criterios de exclusión y exclusión clave para ArtemisiaMesa de tamaño completo

El estudio consiste en un período de detección, un período de 3 semanas y un período de referencia, un período de tratamiento de 4 semanas y un período de seguimiento de 1 semana (ver Fig. 2).

Objetivos y medidas de resultado

Tabla 2 Objetivos y puntos finales para ArtemisiaMesa de tamaño completo

Los objetivos y puntos finales principales, secundarios y clave para este estudio se enumeran en la tabla 2. El objetivo principal del estudio de Artemisia es explorar el efecto de Londamocitinib en comparación con el placebo sobre la expresión génica en las células epiteliales de las vías respiratorias. Esto se evaluará como un cambio desde el inicio hasta las 4 semanas de tratamiento en la expresión de genes y firmas de genes T2, no T2 y JAK1 en cepillados bronquiales. Un objetivo secundario es evaluar el efecto de Londamocitinib en comparación con el placebo en la fosforilación de STAT en las vías respiratorias. Esto se evaluará como un cambio desde el inicio hasta las 4 semanas de tratamiento en la fosforilación de STAT en biopsias endobronquiales. Un objetivo secundario adicional es explorar el efecto de Londamocitinib en la patología celular en las vías respiratorias en comparación con el placebo, evaluado como un cambio en el número de células de las vías respiratorias, incluidas, entre otras, las células inflamatorias, las células del músculo liso de las vías respiratorias y las células de los cálculos.

Uno de nuestros objetivos exploratorios clave es examinar el efecto de Londamocitinib en los biomarcadores de inflamación y asma, para identificar biomarcadores asociados con una respuesta a Londamocitinib, evaluar …

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