Resumen
Antecedentes
Los esfuerzos para fenotipar a los veteranos que desarrollaron síntomas respiratorios después de las implementaciones en el teatro de operación militar del suroeste de Asia se han estado limitados por la insensibilidad de las pruebas no invasivas actuales para identificar objetivamente la bronquiolitis constrictiva relacionada con el despliegue y otras características de lesiones pulmonares crónicas. En este estudio, derivamos un fenotipo radiográfico cuantitativo (QCT) de bronquiolitis constrictiva (DRCB) relacionada con el despliegue probado por biopsia (DRCB) y evaluamos su capacidad para ayudar en el fenotipado de veteranos sintomáticos no implementados no biopsiados.
Métodos
El análisis QCT combinado con datos demográficos, fisiológicos, de síntoma y exposición se obtuvo de tres cohortes: personal militar con bronquiolitis constrictiva relacionada con la despliegue probado por biopsia (DRCB, n = 37), veteranos sintomáticos desplegados anteriormente (FDSV, N = 71) y civiles asintomáticos (control, n = 98). Las diferencias en las métricas QCT no ajustadas y las variables demográficas entre las cohortes se identificaron y se evaluaron adicionalmente mediante el análisis de componentes principales. Posteriormente, los datos ajustados de la cohorte DRCB se usaron para derivar un fenotipo radiográfico basado en QCT de DRCB expresado como un índice de probabilidad DRCB (DRCB-PI). La aplicación del DRCB-PI a la cohorte FDSV se utilizó para evaluar métricas fenotípicas adicionales asociadas con el fenotipo DRCB (DRCB-PI> 0.5).
Resultados
Las métricas QCT no ajustadas individuales para la enfermedad funcional de las vías respiratorias pequeñas y el área de alta atenuación se elevaron en las cohortes DRCB y FDSV (en relación con el control). El análisis de componentes primarios reveló que las cohortes DRCB y FDSV se superponen y se distinguieron de la cohorte de control. Los sujetos de FDSV cuyo DRCB-PI era> 0.5 tenía mayor evidencia de enfermedad de las vías respiratorias pequeñas (evaluada por oscilometría y QCT) y autoinformados efectos de salud inmediatos más intensos a sus exposiciones a humo militar de quemaduras, y arena y polvo.
Conclusiones
La aplicación de un fenotipo radiográfico derivado de QCT de DRCB identificó un subconjunto de veteranos con evidencia de pequeñas vías respiratorias anormales y efectos de la salud más severos autoinformados después de exposiciones por inhalación durante el despliegue militar. Los estudios futuros que incorporan QCT pueden ayudar a establecer estrategias no invasivas para detectar DRCB y otras formas de lesión pulmonar crónica.
Introducción
Los síntomas respiratorios crónicos se informan comúnmente entre los aproximadamente 3,7 millones de personal militar estadounidense desplegado en el Teatro de Operaciones Militares del suroeste de Asia 1, 2, 3, 4. Un estudio reciente 5 Asociaciones identificadas entre exposiciones para quemar humo de pozo y vapores ocupacionales militares, gases, polvo y humos con un aumento de los síntomas respiratorios crónicos. Además, el asma, la EPOC y la hipertensión (definidas por códigos de diagnóstico) fueron más frecuentes entre el personal militar desplegado en bases con pozos de quemaduras al aire libre. 6. Sin embargo, los diagnósticos a menudo son esquivos en hasta un tercio de las personas a pesar de una evaluación exhaustiva no invasiva 7.
La bronquiolitis constrictiva (CB) se ha identificado en un subconjunto de personal militar anteriormente desplegado que se sometió a una biopsia pulmonar quirúrgica después de una evaluación no invasiva no concluyente para los síntomas respiratorios crónicos 8, 9. Además de la CB, los estudios posteriores han identificado anomalías histopatológicas adicionales en muchos sujetos que sugieren lesiones pulmonares multi-compartativas, incluidos los hallazgos de la inflamación crónica de las vías respiratorias, anomalías intersticiales, ampliación del espacio aéreo y remodelación vascular 9, 10, 11. Desafortunadamente, los enfoques de diagnóstico no invasivos para CB (DRCB) relacionado con el despliegue son difíciles debido a la insensibilidad de las pruebas de función pulmonar convencional (PFT) y la dependencia de las impresiones cualitativas de los escaneos CT de alta resolución (HRCT) 8, 9. Esto ha provocado llamadas para desarrollar nuevos métodos no invasivos para identificar y fenotipo DRCB y patrones relacionados de lesión pulmonar crónica 1, 12.
El mapeo de respuesta paramétrica (PRM) se ha convertido en una forma efectiva de análisis cuantitativo de TC (QCT) que cuantifica múltiples anormalidades radiográficas, incluidas las características de la enfermedad de las vías respiratorias pequeñas funcionales (FSAD), midiendo las diferencias en la densidad pulmonar obtenida de las imágenes HRCT inspiratorias y expiratorias espacial 13, 14, 15, 16, 17. Usando PRM, demostramos previamente que %PRMFSAD en personal militar con DRCB probado en biopsia aumenta en relación con los sujetos de control asintomáticos y sujetos con evidencia espirométrica de EPOC leve a moderada 18. Este hallazgo identificó %PRMFSAD como un indicador QCT potencial de DRCB, sin embargo, no se ha evaluado un fenotipo QCT más completo de DRCB utilizando múltiples métricas PRM.
En el estudio actual, realizamos un análisis PRM sobre los escaneos HRCT obtenidos de sujetos con DRCB comprobada de biopsia, veteranos sintomáticos (FDSV) sin biopsias no biopsiados y sujetos de control asintomáticos para identificar las métricas de QCT asociadas con DRCB comprobada por biopsia. Luego derivamos un fenotipo radiográfico de DRCB y evaluamos su capacidad para mejorar el fenotipado de la cohorte FDSV cuando se incorporan con métricas adicionales de la función pulmonar, el grosor de la pared de las vías respiratorias y la ventilación, los síntomas y las exposiciones inhalatorias.
Métodos
Poblaciones de estudio
En este estudio se utilizaron tres cohortes separadas de sujetos: (1) personal militar con DRCB evaluado en Vanderbilt Medical Center (DRCB, N = 37, detallado en 8, 18)), (2) Veteranos sintomáticos anteriormente desplegados evaluados en el Centro de Estudio de Enfermedades y Lesiones de Guerra de VA de Nueva Jersey (FDSV, N = 71) y (3) adultos asintomáticos no militares de un estudio para obtener valores normales de variables inflamatorias de senos sanos (control, n = 98, detallados en: In:: 18, 19). Todos los sujetos en la cohorte de control consintieron en participar. El consentimiento para participar fue renunciado (después de la revisión del IRB) para las cohortes DRCB y FDSV ya que sus datos se obtuvieron para indicaciones clínicas. El estudio se realizó de acuerdo con las aprobaciones obtenidas después de la revisión del IRB en el Sistema de Salud VA Ann Arbor (1754681), la Universidad de Michigan (HUM00246250), el Centro Médico Vanderbilt y el Sistema de Salud de VA New Jersey. Las descripciones adicionales de las cohortes se proporcionan a continuación y en el material suplementario.
Evaluaciones
Se registraron variables demográficas que incluyen edad, género, historial de uso de tabaco e índice de masa corporal (IMC) para todos los sujetos.
Todos los sujetos se sometieron a pruebas completas de función pulmonar (PFT), incluida la espirometría (FEV1, FEV1/FVC), la pletitud del cuerpo (TLC, RV/TLC) y la capacidad difusa del monóxido de carbono (DLCO) de acuerdo con las directrices de la Sociedad Torácica Americana 20, 21, 22 con los resultados reportados como un porcentaje predicho 23, 24, 25 (Ver material suplementario). Los sujetos de FDSV también se sometieron a oscilometría respiratoria (R5, R5-R20, X5, AX) realizada de acuerdo con las pautas estándar 26 Como se informó anteriormente 27 y más detallado en el material suplementario.
Los escaneos HRCT volumétricos se obtuvieron en plena inspiración y en volumen residual aproximado para todos los sujetos. El tipo de escáner y los protocolos se detallan en el material suplementario en línea (tabla electrónica 1).
Se pidió a los sujetos de FDSV que autoinformaran la intensidad de los efectos de la salud en respuesta al humo de los pozos de quemaduras, la arena y el polvo, y los petroquímicos durante su despliegue (s) que fueron calificados en una escala de 1 a 4 de la siguiente manera: (1) no hay efectos de salud notables, (2) efectos suaves que no afectaron la capacidad de realizar actividades físicas, (3) moderados. Actividad física notablemente deteriorada y/o tratamiento médico requerido. Los sujetos también indicaron la presencia o ausencia de tos actual, sibilancia y/o dificultad para respirar.
Análisis QCT
El mapeo de respuesta paramétrica se aplicó a todos los escaneos HRCT emparejados como se describió anteriormente 18, 28 y más detallado en el material suplementario en línea. Cada vóxel, que consiste en unidades de Hounsfield en la inspiración y vencimiento, se clasificaron en base a un esquema de umbrales predeterminados 14 y mesa 1 AS: Normal (PRMNORM), enfermedad funcional de las vías respiratorias pequeñas (PRMFSAD), enfisema (PRMIMH) y Área de alta atenuación (PRMHAA). Los volúmenes pulmonar relativos, calculados como la suma de todos los vóxeles dentro de una clase normalizados a la suma de todos los vóxeles dentro de los pulmones espiratorios multiplicados por 100, se usaron como medidas globales. Mediciones QCT del área de la pared de la vía aérea, PI10 (espesor de la pared de las vías respiratorias con perímetro interno de 10 mm) y la media jacobiana (una medida de ventilación pulmonar total) se realizó como se describió anteriormente. 29, 30.
Tabla 1 umbrales para el mapeo de respuesta paramétricaMesa de tamaño completoAnálisis estadístico
El análisis estadístico se realizó utilizando R versión 4.3.1. Se realizaron comparaciones no ajustadas entre las cohortes con una prueba de Kruskal Wallis o una prueba de suma de rango Wilcoxon para variables continuas y una prueba de chi-cuadrado o prueba exacta de Fisher para variables categóricas.
Para derivar un fenotipo radiográfico de DRCB utilizando métricas PRM que explicaban posibles factores de confusión (incluidos el IMC, la edad, el género y el estado de fumar), primero ajustamos un modelo de regresión lineal en la cohorte de control para obtener variables PRM transformadas logarítmicamente usando IMC, edad, género y estado de fumar (indicador de binarios) como predictores. Usando estos modelos ajustados (uno para cada variable PRM), predijimos los valores PRM para cada miembro de las tres cohortes. Calculamos los valores de PRM ajustados restando el PRM predicho de los valores de PRM observados. Las variables PRM ajustadas representaron la cantidad por la cual el PRM está elevado con respecto al control para el perfil covariable de un sujeto. Luego utilizamos las variables PRM ajustadas para construir un modelo de regresión logística utilizando la función de enlace logit 31 En las cohortes de control y DRCB. La asignación de cohortes fue la variable dependiente y el HAA ajustado, el FSAD ajustado, y su interacción fueron las variables independientes. Construimos características que operan el receptor …
(Tagstotranslate) Fenotipos (T) Enfermedad de la vía aérea (T) Exposición ambiental (T) Desploqueo militar (T) Lesión pulmonar (T) Sistema de neumología/respiratorio
