Resumen
La inflamación crónica es una característica subyacente de enfermedades respiratorias como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Se necesitan terapias novedosas que se dirijan a los mecanismos inflamatorios que provocan las exacerbaciones agudas de la EPOC. El receptor ST2, que se une a la interleucina alarmina (IL)-33 para iniciar una respuesta inflamatoria, es un objetivo potencial. Astegolimab, un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G2 totalmente humano, que se une con alta afinidad a ST2 para evitar la unión de IL-33, es una terapia potencial para la EPOC. Sin embargo, apuntar a las vías inflamatorias que forman parte del sistema inmunológico puede tener consecuencias no deseadas, como implicaciones para la respuesta a la infección y la función cardiovascular. Por lo tanto, es esencial comprender el perfil de seguridad de astegolimab en el uso clínico. Esta revisión narrativa resume los datos de seguridad clínica de los ensayos clínicos publicados de astegolimab centrándose en los eventos adversos de interés, incluidas infecciones y eventos cardíacos. Se demostró que astegolimab era bien tolerado en > 580 pacientes con asma, dermatitis atópica, EPOC y neumonía grave por COVID-19 que participaron en ensayos de fase II. La frecuencia de eventos adversos (EA) y EA graves fue similar entre los grupos de astegolimab y placebo en cada ensayo (EA: 41–81 % frente a 58–77 %; EA graves: 3–29 % frente a 0–41 %, respectivamente). El número de muertes fue similar entre los brazos de tratamiento y no hubo muertes relacionadas con astegolimab. Astegolimab no aumentó el riesgo de infección ni de eventos cardíacos adversos importantes. Los ensayos en curso de fase IIb y fase III de astegolimab en pacientes con EPOC que tienen antecedentes de exacerbaciones agudas frecuentes de la EPOC brindarán una oportunidad futura para confirmar el perfil de seguridad de astegolimab.
Fondo
La inflamación crónica es característica de enfermedades de las vías respiratorias como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma (1,2,3,4). Las exacerbaciones agudas de la EPOC (AECOPD) son comunes y se caracterizan por el empeoramiento agudo de los síntomas asociados con inflamación localizada y sistémica, y desencadenadas por infecciones bacterianas o virales de las vías respiratorias, humo de tabaco o factores ambientales.3, 5,6,7,8,9,10). Las consecuencias de la AECOPD incluyen el empeoramiento de la función pulmonar y la calidad de vida, un aumento de la mortalidad y una carga económica sustancial (5, 11,12,13). Por lo tanto, se necesitan con urgencia nuevos enfoques terapéuticos que se dirijan a los mecanismos inflamatorios subyacentes de la AECOPD (14).
Dirigirse al receptor ST2 (IL1RL1), que se expresa en una variedad de células inflamatorias e inmunes (15, 16), es uno de esos enfoques. ST2 se une a la alarmina interleucina (IL)-33 y posteriormente forma un heterodímero transmembrana con la proteína accesoria del receptor de IL-1 (IL1RAP) para iniciar respuestas inflamatorias inmunitarias innatas y adaptativas.15, 17). Las células activadas por ST2 liberan citocinas que promueven la inflamación tanto de tipo 1 (neutrófila) como de tipo 2 (eosinófila).15).
Astegolimab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G2 completamente humano que se une con alta afinidad a ST2, evitando así la unión de IL-33 y su señalización posterior.18). En la EPOC, se propone que astegolimab bloquee el inicio de la inflamación impulsada por la unión de ST2/IL-33 para prevenir la aparición de AECOPD. La eficacia de astegolimab en enfermedades respiratorias se ha evaluado en ensayos de fase II. En el ensayo ZENYATTA (NCT02918019; 27 de septiembre de 2016), 502 pacientes con asma grave tratados con astegolimab tuvieron una reducción estadísticamente significativa del 43 % en las exacerbaciones del asma durante 52 semanas en comparación con el placebo (P = 0,0049) (18). El ensayo COPD-ST2OP (NCT03615040; 4 de mayo de 2018) en 81 pacientes con EPOC de moderada a muy grave mostró una reducción clínicamente significativa en la tasa de exacerbación anual del 22% para astegolimab versus placebo, aunque este resultado no alcanzó significación estadística (19).
Las terapias biológicas que actúan sobre vías relacionadas con el sistema inmunológico pueden tener efectos más allá de la inhibición de la inflamación asociada a la enfermedad.20). Por ejemplo, la inhibición de la unión de ST2/IL-33 en los macrófagos puede impedir la curación de la mucosa y la reparación de heridas en la enfermedad inflamatoria intestinal.21). Además, la inhibición de la vía ST2/IL-33 y la posterior amortiguación de las vías inflamatorias MyD88/MAPK/NF-κB pueden prevenir la secreción de citoquinas de las células inmunes, lo que podría afectar la respuesta a la infección.22). La inflamación es una defensa importante contra la infección, y la vía ST2/IL-33 desempeña un papel fundamental en la respuesta a las infecciones microbianas tras la liberación de IL-33 tras la exposición a virus, bacterias, hongos o parásitos.22). Sin embargo, los estudios preclínicos han demostrado que el papel de ST2/IL-33 puede ser protector o perjudicial, dependiendo de la infección específica.22,23,24,25,26,27,28). Por ejemplo, la mortalidad debida a la infección por Streptococcus pyogenes aumentó en ratones knock-out para ST2 e IL-33 en comparación con los de tipo salvaje (23) y se demostró que ST2 era necesario para un control eficaz de la infección durante la infección por citomegalovirus de ratón (26). Por el contrario, los ratones que carecían de ST2 tenían mayor resistencia a la infección por Leishmania infantum en comparación con los ratones de tipo salvaje (27), y los ratones con ST2 knock-out infectados con Plasmodium chabaudi tuvieron una mejor supervivencia en comparación con los ratones de tipo salvaje (28). Teniendo en cuenta el cuadro preclínico inconsistente, es por lo tanto plausible que el bloqueo de la vía ST2/IL-33 pueda impedir las respuestas inflamatorias apropiadas a las infecciones en entornos clínicos.
Además, se ha propuesto que la vía ST2/IL-33 tiene una posible implicación en el sistema cardíaco; Sin embargo, debido a evidencia preclínica contradictoria, no está claro si ST2 tiene un papel protector o perjudicial en la función cardiovascular.29,30,31). Por ejemplo, los ratones con ST2 knock-out tenían hipertrofia cardíaca y fibrosis después de la constricción aórtica transversal, lo que sugiere un papel cardioprotector del ST2 en la sobrecarga mecánica.29). Por el contrario, ST2 e IL-33 se han encontrado en tejidos ateroscleróticos humanos donde estimularon la producción de moléculas de adhesión y quimiocinas (30), aunque un estudio preclínico no encontró ningún papel de ST2/IL-33 en el desarrollo de la aterosclerosis en ratones ApoE-/- (31). La activación de la vía ST2/IL-33 también puede contribuir a la arritmia auricular y la fibrilación (32). Además, en un modelo de ratón con rechazo crónico de trasplante de corazón, la deficiencia de ST2 desempeñó funciones protectoras y exacerbadoras de la vasculopatía del aloinjerto cardíaco, dependiendo de si la deficiencia de ST2 estaba en el donante o en el receptor, respectivamente.33). Con esta evidencia preclínica mixta sobre el papel de ST2 en la infección y la función cardiovascular, sigue existiendo un vínculo hipotético entre la pérdida de función de ST2 y la infección y el riesgo cardiovascular que requiere más datos clínicos para determinar el impacto.
Esta revisión evalúa los datos de seguridad de los ensayos clínicos publicados de astegolimab para establecer su perfil de seguridad, con especial atención a los aspectos que se han identificado como riesgos potenciales con el bloqueo de ST2/IL-33.
Métodos
Se realizaron búsquedas en PubMed hasta el 25 de marzo de 2024 inclusive para los siguientes términos en el título o resumen: ‘astegolimab’; ‘MSTT1041A’; ‘RO7187807’. La búsqueda arrojó 10 publicaciones de revistas revisadas por pares. Tras la exclusión de revisiones (n = 2), comentarios (n = 1) y artículos de investigación que no informan datos de seguridad (n = 2), se incluyeron un total de cinco publicaciones primarias en esta revisión de datos de seguridad de astegolimab. Debido a las diferencias en los diseños de los estudios y las poblaciones, no se realizaron análisis estadísticos adicionales ni agrupación de datos y todas las comparaciones realizadas en esta revisión entre brazos de tratamiento o ensayos son de naturaleza descriptiva.
Los eventos adversos (EA) de interés para esta revisión incluyeron: infecciones; MAZA; reacciones relacionadas con la infusión, anafilaxia, reacciones anafilactoides y reacciones de hipersensibilidad; y reacciones en el lugar de la inyección. Los AA de infecciones fueron los enumerados en las Clases de órganos del sistema MedDRA ‘Infecciones e infestaciones’. Los MACE se definieron en los ensayos ZENYATTA, ZARNIE (NCT03747575; 16 de noviembre de 2018) y COPD-ST2OP como muerte por causas cardiovasculares; infarto de miocardio no mortal; accidente cerebrovascular no fatal o ataque isquémico transitorio; angina inestable o dolor en el pecho que requiere hospitalización; revascularización coronaria; e insuficiencia cardíaca congestiva que requiere hospitalización. En el ensayo COVASTIL (NCT04386616; 11 de mayo de 2020), la definición MACE se adaptó para abarcar la muerte por causas cardiovasculares primarias, el infarto de miocardio no mortal o el síndrome coronario agudo y la insuficiencia cardíaca nueva o que empeora. Se han publicado datos MACE limitados para COVASTIL (34); sin embargo, había datos adicionales para COVASTIL y los otros ensayos de Fase II disponibles en el archivo, y se informan aquí para proporcionar una descripción detallada de MACE con astegolimab.
Ensayos publicados, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo sobre astegolimab
Las publicaciones incluidas en esta revisión informaron datos de seguridad de cuatro ensayos de fase II, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de astegolimab en afecciones inflamatorias: asma grave (ZENYATTA (18)), dermatitis atópica de moderada a grave (ZARNIE (35)), EPOC de moderada a muy grave (EPOC-ST2OP (19)) y pacientes hospitalizados con neumonía grave por COVID-19 (COVASTIL (34)). Se dispuso de datos de seguridad de un total de 581 pacientes tratados con astegolimab y 331 pacientes tratados con placebo. La quinta publicación incluyó datos seleccionados de inmunogenicidad de un ensayo de fase I de astegolimab (36).
En la figura 2 se proporciona una descripción general de los diseños de los ensayos de fase II. 1. Astegolimab se administró por vía subcutánea en ZENYATTA, ZARNIE y COPD-ST2OP, con dosis que oscilaron entre 70 y 490 mg cada 4 semanas durante entre 16 y 52 semanas (18, 19, 35). En COVASTIL, en el que los pacientes tenían neumonía grave por COVID-19, se administró astegolimab por vía intravenosa en una dosis única de 700 mg, y se administró una segunda dosis (350 mg) 2 semanas después si…
