Agradecemos a Lucia Spicuzza et al., Por su revisión de nuestro estudio y por plantear puntos importantes con respecto a nuestra metodología, interpretación y conclusiones. Nos complace proporcionar las siguientes aclaraciones en respuesta a sus comentarios importantes.
Comentario formalpara 1Si bien el estudio tiene como objetivo contribuir significativamente al discurso en curso sobre los efectos biológicos del uso de la CE, sus limitaciones metodológicas significativas y su extralimitación interpretativa generan preocupaciones sobre la validez y la relevancia clínica de sus conclusiones.
Respuesta formalpara 1Como se describe en nuestro estudio, «el presente estudio tuvo como objetivo investigar los efectos locales y sistémicos a largo plazo del uso electrónico (E)-cigarette en comparación con los fumadores de cigarrillos, los usuarios duales y los no fumadores saludables», con un enfoque particular en marcadores inflamatorios y biológicos como el feno, la hiperreponsividad bronquial, el estrés oxidativo y la activación inmune. El objetivo no era sacar conclusiones con respecto a los resultados clínicos o la causalidad, sino proporcionar datos exploratorios que pudieran ser útiles y guiar futuros estudios longitudinales centrados en las consecuencias clínicas de los cigarrillos electrónicos en comparación con los fumadores de cigarrillos y los no fumadores sanos.
Por lo tanto, creemos que nuestros hallazgos contribuirán a la discusión científica en curso y promoverán el desarrollo de grandes estudios longitudinales destinados a mejorar el conocimiento de los efectos a largo plazo de la salud del uso de cigarrillos electrónicos.
Comentario formalpara 2El estudio incluye solo 82 participantes, subdivididos en cuatro grupos (n ≈ 20–22), lo que restringe significativamente el poder estadístico. Esto es particularmente problemático dada la gran variabilidad intragrupal observada en marcadores como Feno, ROS, TIMP1 y las células T productoras de citocinas. Varias diferencias informadas parecen impulsadas por valores atípicos en lugar de efectos de todo el grupo.
Respuesta formalpara 2Reconocemos la limitación del tamaño de la muestra. Este es un estudio exploratorio en el que, a pesar de los tamaños de grupos relativamente pequeños, observamos patrones consistentes dentro de los grupos y diferencias estadísticamente significativas entre los grupos, particularmente para los marcadores IL13, ROS y TLR. Un pequeño tamaño de muestra preferiría aumentar el riesgo de un error de tipo II, I, e hallazgo falso negativo. Spicuzza et al., Han identificado algunos valores atípicos aparentes. Nos gustaría enfatizar que la variabilidad observada en ciertos marcadores puede indicar diferencias interindividuales en lugar de efectos en todo el grupo. Esta perspectiva resalta la importancia de considerar las variaciones individuales en nuestro análisis. Esta variabilidad no solo es esperada sino también valiosa dada la amplia gama de composiciones de cigarrillos electrónicos, frecuencias de uso y perfiles de usuario. Como tal, creemos que la variación dentro de los grupos refleja verdaderas diferencias biológicas en respuesta a las exposiciones heterogéneas. Vemos esto como una fortaleza, ya que nos permite capturar las complejidades del uso del cigarrillo electrónico del mundo real.
Como esperábamos, las distribuciones de los resultados del estudio probablemente no sean normales, que es la razón de que nuestro uso de los métodos no paramétricos (Kruskal-Wallis seguido de Mann-Whitney como una prueba post hoc) para comparar entre los grupos. Como estas pruebas se basan en un sistema de clasificación, se minimiza la influencia de los valores atípicos.
Formalpara comentario 3La interpretación del estudio de la hiperreactividad de Feno e bronquial (BHR) se exagera exageradas. La mediana de feno ligeramente más alta en los usuarios de la CE (14 ppb) en comparación con los no fumadores sanos (11 ppb) y los fumadores (9 ppb) caen dentro del rango normal de la prueba, sin ofrecer información clínica. La diferencia de BHR entre los grupos —1,9 mg de metacolina en usuarios de EC y fumadores versus 2.9 mg en no fumadores— no alcanza una dosis de duplicación completa (DD), lo que generalmente se considera el umbral mínimo para la significación clínica (2). Esto debilita las afirmaciones de los autores de reactividad alterada de las vías respiratorias atribuibles al uso de la CE.
Respuesta formalpara 3Estamos de acuerdo en que los hallazgos deben interpretarse con precaución, dado el diseño transversal y el tamaño de la muestra. El nivel de feno exhalado estaba dentro del rango normal en la mayoría de los usuarios de cigarrillos electrónicos y no proporciona por sí solo una visión clínica con respecto a la inflamación de las vías respiratorias. Sin embargo, esto no excluye la posibilidad de que las diferencias entre los grupos puedan ser importantes que estén respaldadas por otros hallazgos, por ejemplo, disminuyeron los niveles de feno (y una mejor calidad de vida) después del comienzo de esteroides inhalados en pacientes con asma que tenían feno normal al inicio (1). Nuestra intención no era exagerar la importancia de estos hallazgos, sino informar la tendencia observada de niveles más altos de feno en usuarios de cigarrillos electrónicos en comparación con los no fumadores sanos.
Como discutimos en nuestro documento que «Feno es un importante biomarcador no invasivo para la evaluación de la inflamación del tipo II en el asma, donde los niveles de feno generalmente están elevados». Todos los participantes en nuestro estudio tuvieron pruebas negativas de alergia a la piel, y nuestra observación de niveles de Feno significativamente más altos en usuarios de cigarrillos electrónicos en comparación con los contrastes de no fumadores sanos con la reducción esperada observada en los fumadores de cigarrillos, un patrón también reflejado en nuestros datos. Este patrón se alinea con informes previos de un aumento de feno después de la exposición aguda al cigarrillo electrónico, tanto con y sin nicotina (3, 4). Sin embargo, como se discutió en nuestro documento, los hallazgos de Feno en los usuarios de cigarrillos electrónicos han sido inconsistentes entre los estudios, lo que subraya la necesidad de investigaciones de seguimiento para aclarar estos efectos y su posible relevancia clínica.
Del mismo modo, con respecto a BHR, las diferencias entre los grupos no cruzan los umbrales establecidos para la relevancia clínica. Sin embargo, es importante enfatizar que la interpretación de los datos sobre la capacidad de respuesta bronquial depende en gran medida del método utilizado para el desafío bronquial, y no existe un resultado general que define el cambio intraindividual clínicamente relevante o las diferencias entre grupos. Nuestra discusión tuvo como objetivo describir las señales biológicas observadas en lugar de afirmar consecuencias clínicas.
Comentario formalpara 4Los resultados del aumento de las ROS y la activación inmune innata en usuarios EC exclusivos y usuarios duales carecen de contextualización adecuada. Es importante destacar que todos los usuarios de la CE incluidos en el estudio fueron fumadores actuales o anteriores. Investigaciones anteriores han demostrado consistentemente que la inflamación sistémica y el estrés oxidativo pueden persistir durante años después del dejar de fumar (3–5), lo que hace que sea más plausible que los niveles elevados de biomarcadores observados reflejen los efectos residuales del fumar previo en lugar del uso exclusivo de la CE. Esta limitación se agrava aún más por la ausencia de un grupo comparador de usuarios exclusivos de la CE que nunca han fumado, una omisión crítica al intentar distinguir los efectos del vapeo del daño preexistente y relacionado con el tabaquismo. En contraste, los estudios longitudinales que evalúan específicamente a los usuarios de la CE nunca fumadores no han encontrado evidencia de inflamación persistente o efectos adversos para la salud respiratoria atribuible únicamente al uso de la CE.
Respuesta formalpara 4Estamos de acuerdo en la necesidad de una contextualización cuidadosa de los marcadores inflamatorios. Nos gustaría aclarar que no todos los usuarios de cigarrillos electrónicos en nuestro estudio eran ex fumadores. De hecho, de los 20 usuarios de cigarrillos electrónicos, 9 eran usuarios exclusivos de cigarrillos electrónicos que nunca habían fumado cigarrillos combustibles, mientras que 11 eran ex fumadores. Los que son ex fumadores dejaron de fumar en promedio hace 2.5 años. Todos los participantes en los 4 grupos tenían una función pulmonar normal. Además, las ROS en la sangre y el esputo, la expresión de TLR2 y TLR4 en Sputum, e IL-13 y las células T que expresan IFN γ en la sangre, solo aumentan en los usuarios de cigarrillos electrónicos y los usuarios duales, pero no en los fumadores actuales en comparación con los no fumadores. Estamos de acuerdo en que los efectos residuales del tabaquismo previo de cigarrillos pueden contribuir a algunos hallazgos, pero la presencia de biomarcadores elevados en presencia de usuarios exclusivos de cigarrillos electrónicos y no en los fumadores actuales implica un papel potencial para el uso de cigarrillos electrónicos en lugar de un efecto de fumar anterior hasta 4 años antes del estudio.
Formalpara comentario 5Los autores reconocen problemas con los neutrófilos de activación, los eosinófilos y los basófilos durante el análisis de citometría de flujo. Estas limitaciones técnicas comprometen la calidad y la confiabilidad de los datos inmunológicos, particularmente para los puntos finales inmunológicos en el esputo y la saliva, que son inherentemente variables y se sabe que tienen una reproducibilidad limitada (8). En consecuencia, aunque varios hallazgos alcanzaron significación estadística, su relevancia clínica sigue siendo muy cuestionable. Debería haberse puesto un mayor énfasis en la modesta magnitud de los cambios observados, contextualizados contra la variabilidad basal, los efectos residuales del tabaquismo previo y la literatura científica existente.
Respuesta formalpara 5Nos gustaría aclarar que la citometría de flujo se realizó utilizando muestras de sangre y esputo para evaluar los puntos finales inmunológicos, y las muestras de saliva no se incluyeron en este análisis. En el manuscrito, reconocimos que la activación de neutrófilos, eosinófilos y basófilos era subóptima. Esto resalta la limitación, particularmente en las muestras de esputo, debido a la variación en la calidad celular y la reproducibilidad.
Es importante tener en cuenta que, aunque la activación específica para las subpoblaciones de células T en el esputo no se realizó en el estudio, se realizaron análisis inmunológicos en las células inmunes totales. A pesar de estas limitaciones, los resultados inmunológicos observados en las muestras de esputo fueron consistentes con los observados en la sangre. Esta consistencia entre los compartimentos biológicos respalda la confiabilidad general de nuestro …
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