Potencial aplicación de las células estromales mesenquimales como nuevo enfoque terapéutico en el síndrome de dificultad respiratoria aguda y la fibrosis pulmonar

Resumen

Si bien el brote de COVID-19 y sus complicaciones aún están bajo investigación, la fibrosis pulmonar (FP) posinflamatoria ya se ha descrito como una secuela a largo plazo del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) secundario a la infección por SARS-CoV2. Sin embargo, las estrategias terapéuticas para pacientes con SDRA y PF aún son limitadas y no extienden significativamente la esperanza de vida. Hasta ahora, el trasplante de pulmón sigue siendo el único tratamiento definitivo para la PF en etapa terminal. En los últimos años, numerosos estudios preclínicos y clínicos han demostrado que las células estromales mesenquimales (CMM) alogénicas podrían representar un enfoque terapéutico prometedor en varios trastornos pulmonares, y se ha investigado su potencial para el tratamiento del SDRA y la prevención de la PF durante la pandemia de COVID-19. Desde abril de 2020 hasta abril de 2022, tratamos a seis pacientes adultos con SDRA moderado relacionado con COVID-19 en una etapa proliferativa tardía con hasta dos infusiones de la misma dosis de MSC alogénicas derivadas de médula ósea (BM-MSC) de terceros, administradas por vía intravenosa con 15 días de diferencia. No se registraron eventos adversos importantes. Cuatro pacientes completaron el tratamiento y alcanzaron el alta de la UCI, mientras que dos recibieron solo una dosis de MSC debido al síndrome de disfunción multiorgánica (MODS) y posterior muerte. Los cuatro supervivientes mostraron una mejora en el intercambio gaseoso (relación PaO2/FiO2 > 200), a diferencia de los demás. Además, las tendencias de LDH después de las MSC difirieron significativamente entre los supervivientes y los fallecidos. Aunque aún se necesitan más investigaciones y protocolos compartidos, la seguridad de la terapia con MSC se ha demostrado repetidamente y su potencial para tratar el SDRA y prevenir la FP podría representar una nueva estrategia terapéutica.

Al editor

La fibrosis pulmonar (FP) es una afección relativamente rara pero grave que se caracteriza por una reducción de la distensibilidad y la función pulmonar. A pesar de tener una etiología multifactorial, la FP posinflamatoria puede ser consecuencia de una infección pulmonar grave y un síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Si bien el brote de COVID-19 y sus complicaciones aún están bajo investigación, la PF relacionada con el SDRA ya se ha descrito como una secuela a largo plazo. Sin embargo, el tratamiento farmacológico ha sido en gran medida ineficaz para los pacientes con SDRA y el tratamiento se centra principalmente en medidas de atención de apoyo. Asimismo, la PF tiene opciones de tratamiento limitadas, ya que las terapias actualmente aprobadas no prolongan significativamente la vida útil. Hasta ahora, el trasplante de pulmón sigue siendo el único tratamiento definitivo para la PF en etapa terminal, aunque esta opción no siempre está disponible y se asocia con una alta morbilidad y mortalidad perioperatoria y una mala supervivencia a largo plazo.

En los últimos años, numerosos estudios preclínicos y clínicos han demostrado que los medicamentos de terapia avanzada (ATMP) basados ​​en células estromales mesenquimales (MSC) alogénicas podrían representar un enfoque terapéutico prometedor en varios trastornos pulmonares (1,2,3). Varios datos han descrito el potencial de las MSC y su capacidad para migrar a un sitio de lesión y guiar la regeneración del tejido. Además, cuando se administran por vía intravenosa, entre el 50% y el 80% de las MSC tienden a localizarse en los pulmones con un efecto de primer paso.4). Además, dado que las MSC no expresan los dos receptores humanos primarios para la interacción huésped-patógeno en la infección por SARS-CoV-2 (5), su potencial para el tratamiento del SDRA y la prevención de la PF se ha aprovechado durante la pandemia de COVID-19.

Desde abril de 2020 hasta abril de 2022, tratamos a seis pacientes adultos con ventilación mecánica por SDRA moderado relacionado con COVID-19 (mediana de PaO2/FiO2 relación 130, mediana Crs 26,5 cmH2O) en una etapa proliferativa tardía con MSC alogénicas derivadas de médula ósea (BM-MSC) de terceros sobre una base de uso compasivo (6). El trabajo fue aprobado por el Comité de Ética local y realizado de acuerdo con la Declaración de Helsinki.

Los pacientes (1 mujer y 5 hombres) tenían una mediana de edad de 65 años (44 a 76 años) y un índice de masa corporal (IMC) mediano de 27,8 ((25,8 a 33,9) IQR 3,03) y recibieron hasta dos dosis iguales. infusiones (1×106/kg de peso corporal) de BM-MSC, administradas por vía intravenosa con 15 días de diferencia. Luego fueron monitoreados y considerados para infusiones mensuales posteriores de BM-MSC si se observaban signos de PF. Todos los sujetos ya habían sido tratados con ciclos de pronación, miorrelajantes, dexametasona y antibióticos según las directrices nacionales e internacionales. Además, cuatro pacientes también habían recibido plasma hiperinmune para COVID-19 antes de la primera infusión de BM-MSC (mediana de 15 días). Las características demográficas y clínicas de la cohorte se describen en la tabla 1.

Tabla 1 Características demográficas, clínicas y resultados iniciales de los pacientes que desarrollaron síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) relacionado con el SARS-CoV2 y que se inscribieron en este estudio

Cuatro pacientes completaron el tratamiento, mientras que los dos restantes recibieron solo una dosis de MSC debido a un rápido deterioro de sus condiciones clínicas y salida tras la aparición del shock séptico y síndrome de disfunción multiorgánica (MODS). Sin embargo, los otros cuatro pacientes fueron dados de alta con éxito de la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) y todavía están vivos al año de seguimiento. En este sentido, varios estudios han discutido ampliamente la mortalidad como resultado primario después del tratamiento con MSC, pero aún es necesario proporcionar resultados consistentes. Sin embargo, una menor duración de la estancia hospitalaria podría ser un mejor indicador de eficacia, ya que implica mejores condiciones clínicas y una reducción de la mortalidad (7, 8).

En cuanto a los resultados clínicos, todos los pacientes mostraron una mejora en el intercambio gaseoso después de la primera dosis de MSC (Fig. 1), pero eso fue insuficiente para obstaculizar la progresión de la enfermedad en aquellos con SDRA grave (P3 y P6). Sin embargo, los demás individuos mostraron un aumento en la PaO.2/FiO2 proporción> 200 ya sea después de la primera (P1 y P4) o la segunda (P2 y P5) infusión de MSC, evolucionando así en SDRA leve. Sin embargo, no se detectaron signos radiológicos claros de mejoría después de la última administración, aunque los supervivientes mostraron una resolución moderada del daño parenquimatoso bilateral o falta de deterioro, como se informa en la literatura (9). Aún así, los cambios notables en la estructura pulmonar pueden tardar algún tiempo después del tratamiento con MSC. Finalmente, ningún paciente requirió más infusiones mensuales de BM-MSC.

Figura 1

Tendencias de PaO2/FiO2 proporción de cada paciente en el momento de la inscripción (T0), dentro de las 24 h posteriores a la infusión de la primera (T1) y segunda (T2) dosis de BM-MSC, administradas con 15 días de diferencia de PaO2 presión parcial (arterial) de oxígeno; FiO2 fracción de oxígeno inspirado

Desde la perspectiva del laboratorio, observamos una mejora en el número de linfocitos en los supervivientes, mientras que los pacientes que murieron todavía presentaban niveles más bajos después de la última dosis (10) (Higo. 2). Además, las tendencias de lactato deshidrogenasa (LDH) después de las MSC difirieron entre los supervivientes y los fallecidos (Fig. 3). Los niveles elevados de LDH en sangre son un biomarcador comúnmente asociado con una mayor mortalidad y un mal pronóstico en varias enfermedades, incluido el SDRA.11). Estudios recientes en pacientes con COVID-19 documentaron una correlación entre los altos niveles de LDH y la gravedad de la enfermedad y la mortalidad intrahospitalaria (12). En cuanto a los marcadores de inflamación, las tendencias de la proteína C reactiva (PCR) disminuyeron en todos los casos excepto en uno (P3), pero no mostraron ninguna correlación sustancial con los resultados (Fig. 4). Sin embargo, en la literatura, la asociación de este parámetro con el tratamiento con MSC es controvertida ya que algunos estudios no informaron diferencias en las tendencias de la PCR entre casos y controles, mientras que otros documentaron valores sanguíneos inferiores en los receptores de MSC (13). Además, algunos autores han sugerido que los esteroides y el plasma hiperinmune pueden mitigar el efecto antiinflamatorio de los SQM.14). Además, a pesar de que inicialmente no se consideraron sujetas a rechazo, estudios recientes han indicado que las MSC pueden verse influenciadas por la respuesta inmune del huésped, particularmente en el entorno inflamatorio y la hipoxia.15).

Figura 2
Figura 2

Tendencias de los niveles de linfocitos de cada paciente en el momento de la inscripción (T0), dentro de las 24 h posteriores a la infusión de la primera (T1) y segunda (T2) dosis de BM-MSC, administradas con 15 días de diferencia

Fig. 3
figura 3

Tendencias de los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) de cada paciente en el momento de la inscripción (T0), dentro de las 24 h posteriores a la infusión de la primera (T1) y la segunda (T2) dosis de BM-MSC, administradas con 15 días de diferencia

Figura 4
Figura 4

Tendencias de los niveles de proteína C reactiva (PCR) de cada paciente en el momento de la inscripción (T0), dentro de las 24 h posteriores a la infusión de la primera (T1) y la segunda (T2) dosis de BM-MSC, administradas con 15 días de diferencia

La literatura ha documentado ampliamente los efectos antiinflamatorios y regenerativos pleiotrópicos de las MSC, y este ATMP probablemente desempeña un papel importante en la mejora de la COVID-19 mediante la inmunomodulación. Sin embargo, es esencial mencionar que las MSC pueden tener modestas propiedades inmunomoduladoras constitutivas. Algunos estudios han descrito las posibles discrepancias en la inducción del fenotipo de MSC cuando se exponen al mediador proinflamatorio del huésped (dieciséis). En pacientes con COVID-19 grave o crítico, los niveles elevados de citoquinas proinflamatorias durante el tratamiento con MSC pueden inducir un fenotipo más fuerte, incluso sin preparación ex vivo previa, mientras que en pacientes con COVID-19 leve o moderado, el fenotipo inmunomodulador puede ser menos efectivo. Además, los cambios cuantitativos y cualitativos relacionados con la edad en el sistema inmunológico pueden afectar la respuesta inmune del huésped al tratamiento con MSC (17). Además, la interacción entre las MSC alogénicas y residentes aún está bajo investigación (18).

Finalmente, no se registraron eventos adversos importantes después de la administración de BM-MSC, incluido tromboembolismo venoso (TEV) o embolia pulmonar (EP). La seguridad de la terapia con MSC en pacientes con COVID-19 ya ha sido documentada en la literatura. Un estudio aleatorizado reciente de BM-MSC versus placebo en el SDRA de aparición temprana relacionado con COVID-19 informó la ausencia de toxicidades relacionadas con la infusión y efectos adversos graves similares…

Truncado en 10000 caracteresTraducido automáticamente
Publicación Original

¿Quieres recibir semanalmente y gratuitamente todos los contenidos de Fisio One?

Artículos relacionados